Kiedy przyjmujemy kilka leków jednocześnie, wprowadzamy do organizmu substancje chemiczne, które mogą oddziaływać na siebie w różny sposób – zarówno korzystnie, jak i niekorzystnie. Mówimy wówczas o tzw. interakcjach lekowych. Warto pamiętać, że wraz z połykanym pokarmem dostarczamy naszemu organizmowi różnorodnych związków chemicznych, które mogą wpływać na metabolizm leków. Dochodzi wówczas do interakcji lek–żywność. Typowym przykładem jest łączenie leków z:
- alkoholem (połączenie go z paracetamolem może spowodować piorunujące zapalenie wątroby),
- piciem soku grejpfrutowego (lub jedzeniem tych owoców) przy stosowaniu niektórych leków przeciwnadciśnieniowych (efekt to gwałtowne spadki ciśnienia w wyniku zwiększonego wchłaniania leku),
- produktami mlecznymi (skutkuje upośledzeniem wchłaniania i brakiem skuteczności antybiotykowej doksycykliny).
Interakcje lekowe mogą być: synergistyczne – jedna substancja zwiększa siłę działania drugiej, antagonistyczne – jedna substancja osłabia działanie drugiej lub daje nowe efekty działania jednej z nich, niewystępujące przy podawaniu leków osobno.
Szacuje się, że interakcje lekowe odpowiadają za około 20% działań niepożądanych leków, niestety również śmiertelnych. Z tego względu znajomość tych zjawisk przez lekarzy jest niezbędna, ale też bardzo pożądana u chorych czy ich opiekunów.
Modulatory białka CFTR – mCFTR (korektory i potencjatory) – to grupa substancji chemicznych wprowadzanych do leczenia chorych na mukowiscydozę w ostatnich 13 latach (daty rejestracji w UE):
- iwakaftor (Kalydeco®) – 23.07.2012,
- lumakaftor z iwakaftorem (Orkambi®) – 19.11.2015,
- tezakaftor z iwakaftorem (Symkevi®) – 31.01.2018,
- eleksakaftor z tezakaftorem i iwakaftorem (Kaftrio®) – 21.08.2020.
mCFTR są metabolizowane w wyniku ich rozkładu przez grupę białek zwanych cytochromami P-450, których u człowieka jest przynajmniej 60 różnych odmian. Są uważane za najbardziej wszechstronne ze znanych biokatalizatorów. Te enzymy rozkładają nie tylko mCFTR, ale też około 50% leków stosowanych u ludzi, a także tzw. kseonobiotyki, np. karcynogeny, pestycydy, produkty przerobu ropy naftowej, zanieczyszczenia.
Ze względu na dużą ilość odmian cytochromów P450, podzielono je na grupy charakteryzujące się podobną budową. W metabolizowaniu leków biorą udział głównie cytochromy grupy CYP1, CYP2 i CYP3, a najważniejszym wydaje się CYP3A, występujący w największej ilości w wątrobie i jelitach. Aktywność tego enzymu jest trudna do przewidzenia i może się zmieniać prawie 400-krotnie. Ilość i aktywność CYP3A ulegają zwiększeniu pod wpływem wielu substancji, w tym leków, mogą one go także hamować oraz zmieniać w chorobowo zmienionych narządach, np. w marskości wątroby. Te zmiany odpowiadają za powstanie interakcji lekowych.
Iwakaftor u ludzi jest intensywnie metabolizowany (rozkładany) głównie przez CYP3A, a produkty jego rozkładu są wydalane z kałem.
Jeżeli u chorego na mukowiscydozę leczonego iwakaftorem zastosujemy również leki, które mają działanie umiarkowanie lub silnie hamujące aktywność CYP3A (inhibitory), wówczas można oczekiwać nadmiernego zwiększenia aktywności mCFTR powodującego wystąpienie działań niepożądanych. Jeżeli taki lek jest niezbędny dla chorego, wówczas jesteśmy zmuszeni do zmniejszenia dawkowania mCFTR. Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku jednoczesnego stosowania mCFTR z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A są dostępne w Charakterystykach Produktów Leczniczych dostępnych w Internecie. Tam również można znaleźć zasady stosowania mCFTR u chorych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
Przyjmowanie leków, które pobudzają aktywność CYP3A (induktory), powoduje znacznie szybsze rozkładanie mCFTR, przez co znaczne zmniejszenie ich ilości w organizmie i brak skuteczności. Z tego względu przy stosowaniu silnych induktorów CYP3A zaleca się przerwanie podawania mCFTR.
Przykłady typowych induktorów i inhibitorów CYP3A znajdują się poniżej.
Silne induktory CYP3A
- ryfampicyna,
- ryfabutyna,
- fenobarbital,
- karbamazepina,
- fenytoina,
- ziele dziurawca zwyczajnego.
Silne inhibitory CYP3A
leki przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol,
telitromycyna, klarytromycyna.
Umiarkowane inhibitory CYP3A
- flukonazol,
- erytromycyna,
- werapamil,
- czarna morwa,
- sok z granatów.
Substraty CYP2C9
Leki warfaryna, glimepiryd, glipizyd, rozkładane przez tę odmianę cytochromu P450, mogą zwiększać swoją aktywność, z tego względu konieczna jest ostrożność w ich dawkowaniu.
Najważniejsze zasady unikania kojarzenia leków z mCFTR przedstawiono poniżej. Warto przekazać je lekarzowi podstawowej opieki zdrowotnej.
Nie stosować mCFTR w skojarzeniu
- z lekami przeciwpadaczkowymi (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital),
- z lekami przeciwprątkowymi (ryfampicyna, ryfabutyna),
- z lekami ziołowymi na bazie dziurawca.
Prawdopodobne interakcje lekowe z mCFTR
Należy rozważyć wybór innego leku, zachować ostrożność w podawaniu, rozważyć zmianę dawkowania mCFTR:
- antybiotyki (klarytromycyna, erytromycyna),
- leki przeciwprątkowe (klofazymina, ryfapentyna),
- leki przeciwgrzybicze (itrakonazol, pozakonazol, ketokonazol, worykonazol, flukonazol),
leki przeciwhistaminowe (feksofenadyna), - leki przeciwzakrzepowe (warfaryna),
- leki przeciwarytmiczne, glikozydy nasercowe (digoksyna),
- blokery kanału wapniowego (werapamil),
- leki immunomodulujące (cyklosporyna, takrolimus, ewerolimus, sirolimus),
- doustne leki przeciwcukrzycowe (nateglinid, repaglinid, glimepiryd, glipizyd, gliburyd),
- statyny – leki obniżające stężenie cholesterolu (atorwastatyna, rozuwastatyna, pitawastatyna, prawastatyna, simwastatyna).
Poza klarytromycyną w wypadku dzieci chorych na mukowiscydozę stosowanie wyżej wymienionych grup leków jest mało prawdopodobne. Klarytromycyna to antybiotyk znany pod nazwami handlowymi Klacid, Klacid Uno, Klabax, Klarmin, Fromilid, Taclar, Clarithromycin. Może być zastąpiony innymi antybiotykami, niezaburzającymi istotnie metabolizmu mCFTR.
Wprawdzie w Charakterystykach Produktów Leczniczych znajduje się informacja, że nie ma potrzeby modyfikowania dawkowania mCFTR i cyprofloksacyny przy ich jednoczesnym stosowaniu, jednak ten antybiotyk jest uważany za umiarkowany inhibitor CYP3A. Z tego względu w praktyce klinicznej raczej stosujemy jego dawki nieco niższe niż maksymalne w mukowiscydozie.
Najważniejsze leki wchodzące w interakcje z mCFTR wymieniono w artykule, ale jest ich znacznie więcej. Lekarzom pomocne mogą być tabele zamieszczone w Internecie, np. tutaj: Drug Interactions Flockhart Table ™.
