Oddech pełniejszy dla dwojga: ciąża i laktacja w erze modulatorów CFTR

Od odkrycia genu CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) upłynęło ponad 30 lat, a specyficzne terapie modulujące funkcję tego błonowego regulatora są już szeroko dostępne dla pacjentów z mukowiscydozą (CF). Iwakaftor, pierwszy lek celowany, został zatwierdzony do użytku klinicznego i poprawił funkcję płuc (FEV₁) o średnio 10,6% u pacjentów z mutacją G551D ¹. Kolejne terapie, takie jak lumakaftor/iwakaftor (LUM/IVA) oraz tezakaftor/iwakaftor (TEZ/IVA), wykazały dalszą poprawę FEV₁ i zmniejszenie liczby zaostrzeń choroby płuc ². W 2019 r. wprowadzono terapię potrójną – eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI), która poprawiła FEV₁ o średnio 13,8% u pacjentów z mutacją F508del i zwiększyła jakość życia u niemal 90% chorych ².

Rozwój terapii modulujących CFTR otworzył nowe możliwości dla kobiet z mukowiscydozą, które częściej mogą obecnie rozważać macierzyństwo. Dane z Amerykańskiego Rejestru Pacjentów z Mukowiscydozą (Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry, CFFPR) wskazują, że liczba ciąż u kobiet z mukowiscydozą zwiększyła się znacznie po wprowadzeniu modulatorów. W latach 2010–2019 roczna liczba ciąż wynosiła od 200 do 310, a w 2020 r. niemal się podwoiła, osiągając 619 przypadków³. Niemniej jednak zastosowanie modulatorów CFTR w okresie ciąży i laktacji budzi pytania o bezpieczeństwo i skuteczność zarówno dla matki, jak i płodu. Istotnym aspektem stało się również monitorowanie efektów długoterminowych u dzieci, których matki stosowały terapię CFTR w okresie ciąży i karmienia piersią.

W niniejszym artykule omówiono dostępne dane z badań dotyczących stosowania modulatorów CFTR w czasie prekoncepcyjnym, w okresie ciąży i laktacji. Celem pracy jest przybliżenie wyzwań oraz możliwości leczenia mukowiscydozy w nowej erze terapeutycznej, a także identyfikacja obszarów wymagających dalszych badań i standardów postępowania klinicznego dla tej grupy pacjentów.Początek formularza

Płodność u mężczyzn i kobiet z mukowiscydozą w dobie modulatorów CFTR

Płodność u mężczyzn chorych na mukowiscydozę

Niepłodność dotyczy ponad 95% mężczyzn z mukowiscydozą (mwCF) i najczęściej wynika z wrodzonego obustronnego zarośnięcia nasieniowodów (CBAVD). Jest to wada rozwojowa, w której nasieniowody ulegają zamknięciu przez zalegającą wydzielinę już w okresie życia płodowego. Skutkuje to nieprawidłową objętością, a także nieprawidłowym pH i składem nasienia, co uniemożliwia naturalne zapłodnienie. Co ważne, badania na zwierzętach z CF wykazały, że ekspozycja na modulatory CFTR w życiu płodowym może zapobiec rozwojowi CBAVD, co wskazuje na kluczową rolę białka CFTR w prawidłowym rozwoju przewodów nasiennych.

Poza problemem transportu plemników u mężczyzn z CBAVD istnieją dowody sugerujące, że gen CFTR odgrywa również ważną rolę w samej spermatogenezie. Wykazano, że u mężczyzn z zaburzeniami jakości nasienia, ale bez CBAVD, mutacje genu CFTR są obecne w 14,3–17,5% przypadków. Dodatkowo obniżona ekspresja genu CFTR w plemnikach jest związana z ich zmniejszoną ruchliwością i ograniczoną zdolnością do kapacytacji, czyli procesu niezbędnego do zapłodnienia komórki jajowej. Badania sugerują, że aktywator genu CFTR, genisteina, może częściowo przywrócić te funkcje ⁴.

Niepłodność mwCF jest także powiązana z obniżonymi poziomami hormonów regulujących funkcję jąder. Mężczyźni chorujący na mukowiscydozę często mają niższe stężenia FSH, LH i testosteronu, co może dodatkowo wpływać na spermatogenezę ^5,6. Co więcej, mężczyźni z CBAVD i mutacjami genu CFTR, poddani procedurze ICSI (docytoplazmatyczna iniekcja plemnika), wykazują gorsze parametry nasienia oraz niższe wskaźniki zapłodnienia w porównaniu z pacjentami z CBAVD niezwiązanym z mukowiscydozą. Obecność mutacji F508del także koreluje z gorszymi wynikami rozrodu.

Płodność u kobiet chorych na mukowiscydozę

Niepłodność u kobiet z mukowiscydozą dotyczy około 35% pacjentek, podczas gdy w populacji ogólnej odsetek ten wynosi od 5 do 15%. Problem ten szczególnie często występuje u kobiet z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, gdzie odsetek niepłodności sięga 42 % ⁷. Przyczyny tego zjawiska są wielorakie i obejmują zarówno czynniki mechaniczne, jak i endokrynologiczne.

Białko CFTR pełni kluczową rolę w funkcjonowaniu żeńskiego układu rozrodczego. Jest obecne w szyjce macicy, jajowodach, endometrium oraz komórkach ziarnistych jajnika, gdzie reguluje przepływ jonów, płynność wydzieliny i pH. Dysfunkcja białka CFTR prowadzi do zwiększenia lepkości śluzu szyjkowego, co utrudnia penetrację plemników. Wysoka skuteczność inseminacji domacicznej u pacjentek z mukowiscydozą potwierdza, że zmieniona konsystencja śluzu odgrywa istotną rolę w mechanizmie niepłodności⁶.

Niedobór białka CFTR może utrudniać dojrzewanie komórek jajowych i zaburzać równowagę hormonalną u kobiet z mukowiscydozą. Hormon FSH pobudza organizm do produkcji estrogenu, co jest niezbędne do prawidłowej owulacji. Gdy białko CFTR nie działa prawidłowo, ten proces może być zaburzony, co prowadzi do problemów z owulacją. W takich przypadkach często występują nieregularne cykle miesiączkowe, podwyższony poziom testosteronu oraz obniżone stężenia estrogenu i progesteronu⁶.

Badania wykazały również, że kobiety z mukowiscydozą w porównaniu do kobiet zdrowych mogą mieć mniejszą rezerwę jajnikową, co oznacza niższą liczbę dostępnych komórek jajowych. Nowoczesne terapie modulatorami CFTR, takimi jak eleksakaftor, tezakaftor i iwakaftor (ETI), poprawiają nie tylko funkcje płuc i ogólne zdrowie pacjentek, ale mogą również korzystnie wpływać na płodność. Leki te zmniejszają lepkość śluzu szyjkowego, co ułatwia zapłodnienie, oraz pomagają regulować cykle miesiączkowe. Istnieją już doniesienia o spontanicznych ciążach u kobiet stosujących terapię ETI, co sugeruje, że leki te mogą wspierać naturalne poczęcie⁸.

Bezpieczeństwo modulatorów CFTR w ciąży

Dane z badań przedklinicznych

Badania na szczurach i fretkach pokazują, że stosowanie modulatorów CFTR w dawkach odpowiadających ludzkim nie powoduje istotnych wad rozwojowych płodu. Przykładem jest eksperyment na fretkach z mutacją G551D, w którym podawanie iwakaftoru (IVA) w ciąży poprawiło funkcję trzustki u potomstwa, co potwierdza kluczową rolę białka CFTR w rozwoju tego narządu ⁹.

Mimo pozytywnego wpływu terapii na funkcjonowanie narządów niektóre obserwacje wskazują na możliwe skutki uboczne. U młodych szczurów narażonych na iwakaftor zaobserwowano ryzyko wystąpienia zaćmy noworodkowej, prawdopodobnie związanej ze stresem oksydacyjnym i zaburzeniami równowagi jonowej. Choć większość zmian miała charakter subkliniczny i nie wymagała leczenia operacyjnego, eksperci zalecają regularne badania okulistyczne u dzieci, których matki stosowały terapię eleksakaftor-tezakaftor-iwakaftor (ETI) w ciąży ¹⁰.

Badania na szczurach wykazały, że ekspozycja na ETI w późnej ciąży nie powodowała poważnych wad płuc, wątroby ani trzustki. Zaobserwowano jednak zmiany w ekspresji genów w grasicy i korze mózgowej, co może wpływać na rozwój układu odpornościowego i nerwowego ¹¹.

Z kolei eksperymenty na fretkach z mutacją F508del potwierdziły skuteczność terapii prenatalnej i postnatalnej. Podanie iwakaftoru i lumakaftoru w okresie płodowym zmniejszyło ryzyko niedrożności smółkowej jelit (MI), poprawiło przeżywalność noworodków i ograniczyło uszkodzenia trzustki. Przerwanie terapii pogarszało stan zdrowia, podkreślając znaczenie długoterminowego leczenia ¹².

Dane z badań klinicznych w okresie postnatalnym

Pierwsze doniesienia o kobietach z mukowiscydozą, które stosowały modulatory CFTR w trakcie ciąży, pojawiły się po wprowadzeniu iwakaftoru. Dotyczyły one pacjentek z mutacją G551D, które miały łagodny przebieg choroby i urodziły zdrowe dzieci^13,14.

Kolejne opisy przypadków obejmowały kobiety z bardziej zaawansowaną postacią choroby, które stosowały lumakaftor/iwakaftor (LUM/IVA) i które również urodziły zdrowe noworodki ^15–17.

W jednym z badań Nash i współpracownicy przeanalizowali 64 ciąże u 61 kobiet, które przez całą ciążę lub jej część były świadomie lub przypadkowo poddane działaniu iwakaftoru (31 przypadków), lumakaftoru/iwakaftoru (26 przypadków) lub tezakaftoru/iwakaftoru (7 przypadków). Wskaźnik poronień w pierwszym trymestrze wynosił 4,7%, co było niższym wskaźnikiem niż w populacji ogólnej w USA. Nie odnotowano powikłań u niemowląt, natomiast u dwóch matek wystąpiły komplikacje, w tym zaostrzenie choroby płuc i ostra białaczka szpikowa ¹⁸.

Więcej danych dotyczy stosowania terapii potrójnej eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor (ETI). W badaniu obejmującym 45 ciąż Taylor-Cousar i Jain wykazali, że częstość poronień była zbliżona do tej w populacji ogólnej, a noworodki nie miały istotnych powikłań. Niektóre kobiety zdecydowały się przerwać terapię ETI z obawy o wpływ leków na płód, jednak pięć z nich musiało wznowić leczenie z powodu pogorszenia stanu zdrowia ¹⁹.

W grupie 47 kobiet, które stosowały ETI w czasie ciąży i (lub) laktacji, wskaźnik poronień w pierwszym trymestrze wynosił 8,9%. W pojedynczych przypadkach odnotowano u matek powikłania, takie jak zapalenie pęcherzyka żółciowego, a u noworodków przemijające zaburzenia czynności wątroby, torbiele splotu naczyniówkowego i ureterocele ^19. Opisano również przypadki dysmorfii twarzy, nisko osadzonych uszu oraz łagodnej koarktacji aorty u dzieci matek z cukrzycą związaną z CF.

Zgłoszono także dwa przypadki poważnych wad wrodzonych, które uznano za niezwiązane z terapią ETI: trisomię 16 u kobiety z historią poronień oraz liczne wady płodu u pacjentki z niekontrolowaną cukrzycą związaną z CF ¹⁸.

Wiemy już, że modulatory CFTR przenikają przez łożysko – ich obecność wykryto we krwi płodu (noworodka) oraz w pępowinie ²⁰. To oznacza, że ekspozycja płodu na te leki jest faktem, jednak na razie nie ma dowodów, by ich stosowanie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem poważnych wad wrodzonych.

Dane z badań klinicznych w okresie prenatalnym

W badaniu przeprowadzonym przez Gómez-Montes i współpracowników opisano przypadek ciężarnej kobiety, u której zastosowano terapię modulatorami CFTR (ETI) w celu leczenia płodu z mukowiscydozą, rozpoznaną prenatalnie. Terapia ukierunkowana na zapobieganie niedrożności smółkowej (MI) przyniosła korzystny efekt – po porodzie noworodek nie wykazywał objawów niedrożności jelit. Autorzy podkreślili, że wczesne zastosowanie modulatorów CFTR może zapobiegać powikłaniom i w dłuższej perspektywie pozytywnie wpływać na funkcję płuc oraz trzustki. Kontynuacja leczenia w okresie karmienia piersią wskazuje na możliwość dalszej ochrony narządów noworodka ²¹.

U innej pacjentki stosowanie ETI rozpoczęto w 26. tygodniu ciąży, po stwierdzeniu u płodu poszerzenia pętli jelita cienkiego sugerującego MI. Po trzech tygodniach terapii objawy ustąpiły, a ciąża zakończyła się urodzeniem zdrowego noworodka. Wynik ten kontrastuje z wcześniejszymi ciążami tej samej pacjentki, w których MI wymagała interwencji chirurgicznej po porodzie ²².

Szentpetery i współpracownicy opisali przypadek leczenia ETI u matki-nosicielki mutacji F508del, której płód był homozygotą F508del. Leczenie rozpoczęto w 32. tygodniu ciąży z powodu smółkowej niedrożności jelit. Po 27 dniach terapii w badaniu USG nie uwidoczniono rozdęcia jelit. Dziecko nie wymagało leczenia po porodzie. Matka kontynuowała terapię podczas karmienia piersią, co mogło dodatkowo wpłynąć na zdrowie noworodka ²³.

Z kolei Fortner i współpracownicy opisali przypadek noworodka chorego na mukowiscydozę, którego matka przyjmowała ETI przez całą ciążę. Mimo początkowych objawów zwiększonej echogeniczności jelit u płodu (podejrzenie MI) dziecko urodziło się zdrowe, z zachowaną funkcją trzustki ²⁴.

Potencjalne ryzyka dla płodu

Przenikanie modulatorów CFTR przez łożysko i ich potencjalne skutki

Modulatory CFTR przenikają przez łożysko, co oznacza, że płód jest narażony na ich działanie. Ze względu na lipofilność substancje te przekraczają barierę łożyskową, co może wpłynąć na gospodarkę wodno-elektrolitową dziecka. U noworodków urodzonych przez matki stosujące te leki obserwowano przypadki hiponatremii (niski poziom sodu we krwi), co czasem prowadzi do odwodnienia komórek lub nadmiernego gromadzenia płynów. Ekspozycja na modulatory CFTR może zaburzać wzrost i rozwój narządów, takich jak nerki i wątroba, a także zwiększać ryzyko trwałych zaburzeń metabolicznych ²⁵.

Zaburzenia rozwojowe i problemy neurobehawioralne

Przenikanie modulatorów CFTR przez łożysko może zaburzać rozwój układu nerwowego płodu, szczególnie w krytycznych okresach neurogenezy. Nieprawidłowa homeostaza jonowa w okresie prenatalnym może prowadzić do opóźnienia rozwoju mózgu i długoterminowych trudności poznawczych, takich jak problemy z pamięcią, koncentracją i rozwiązywaniem problemów. Ponadto dzieci narażone wewnątrzmacicznie na modulatory CFTR mogą wykazywać nadpobudliwość, impulsywność, trudności z regulacją emocji oraz problemy społeczne. Konieczne jest ich długoterminowe monitorowanie i ewentualne wdrażanie wczesnych interwencji wspierających rozwój ²⁶.

Wpływ stosowania modulatorów CFTR przez mężczyzn z mukowiscydozą na reprodukcję i zdrowie potomstwa

Stosowanie modulatorów CFTR przez mężczyzn z mukowiscydozą budzi pytania dotyczące ich wpływu na płodność oraz bezpieczeństwo ciąży partnerek. Badania wykazały, że stężenie leków: iwakaftor, lumakaftor/iwakaftor, tezakaftor/iwakaftor oraz eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor, w nasieniu może być porównywalne do poziomu tych substancji w osoczu. Jednak ich wchłanianie przez błony śluzowe pochwy i przenikanie do krwiobiegu partnerki jest uznawane za minimalne, co sprawia, że ryzyko teratogenne pozostaje bardzo niskie ²⁷.

Retrospektywne analizy obejmujące 32 ciąże, w tym 30 uzyskanych dzięki metodom wspomaganego rozrodu (ART), nie wykazały zwiększonego ryzyka poronień ani wad wrodzonych u dzieci ojców stosujących modulatory CFTR. Wyniki te sugerują, że obecność leków w nasieniu nie wpływa istotnie na rozwój zarodka ani płodu. Jednocześnie badania wykazały, że pacjenci, którzy przerwali terapię modulatorami CFTR, doświadczali pogorszenia stanu zdrowia ²⁸.

Chociaż wyniki dotychczasowych badań są obiecujące, należy podkreślić ich ograniczenia. Ich retrospektywny charakter, niewielka liczba przypadków oraz brak szczegółowych danych dotyczących metod ART i potencjalnych zdarzeń niepożądanych, np. wczesne poronienia, ograniczają możliwość generalizacji wyników na większą populację. Dodatkowo niekompletne raportowanie zdarzeń niepożądanych może zaniżać rzeczywistą częstość powikłań.

Laktacja w dobie modulatorów CFTR

Choć u wielu kobiet z mukowiscydozą przerwanie terapii modulatorami CFTR w ciąży jest niemożliwe ze względu na ryzyko pogorszenia stanu zdrowia, nadal otwartą kwestią pozostaje bezpieczeństwo karmienia piersią podczas ich stosowania.

Badania na zwierzętach wykazały obecność wszystkich modulatorów CFTR w mleku karmiących samic. U kobiety stosującej lumakaftor/iwakaftor (LUM/IVA) w ciąży i okresie laktacji Trimble i współpracownicy potwierdzili przenikanie obu substancji do mleka matki. Poziomy LUM i IVA w osoczu karmionego niemowlęcia wynosiły odpowiednio około 2,5% i 0,5% ich stężeń we krwi matki.

W jednym przypadku u niemowlęcia narażonego na ekspozycję ETI in utero i podczas karmienia piersią odnotowano dwa nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych. Obecnie brak jednoznacznych wytycznych dotyczących konieczności rutynowego monitorowania funkcji wątroby u niemowląt karmionych przez matki stosujące modulatory CFTR ^{6, 20}.

Obszary wymagające dalszych badań

Farmakokinetyka i farmakodynamika w ciąży

Farmakokinetyka modulatorów CFTR może ulegać istotnym zmianom w czasie ciąży, co wymaga szczególnej uwagi w praktyce klinicznej. Zmiany fizjologiczne w okresie ciąży, takie jak zwiększona objętość krwi krążącej oraz zmiany ciążowe w przewodzie pokarmowym, mogą wpływać na wchłanianie leku, potencjalnie obniżając jego skuteczność terapeutyczną. Ponadto zwiększona objętość dystrybucji modulatorów CFTR wynikająca z większej zawartości tkanki tłuszczowej i zatrzymania płynów może prowadzić do obniżenia stężenia leku w osoczu, co w niektórych przypadkach może wymagać dostosowania dawkowania w celu utrzymania optymalnych poziomów terapeutycznych.

Równocześnie ciąża może wpływać na metabolizm tych leków za pośrednictwem zmian w aktywności enzymów wątrobowych. Wahania hormonalne mogą zarówno nasilać, jak i hamować aktywność enzymów odpowiedzialnych za metabolizm modulatorów CFTR, co może zmieniać szybkość ich eliminacji z organizmu. Zwiększony przepływ nerkowy oraz podwyższona filtracja kłębuszkowa w ciąży mogą dodatkowo przyspieszać wydalanie tych leków, co wymaga monitorowania ich stężenia w celu zapewnienia skuteczności terapii.

Potencjalne wahania stężeń leku u matki i płodu rodzą obawy o ich wpływ na rozwój płodowy, w szczególności na rozwijający się mózg ²⁶.

Perspektywy dalszych badań

HOPE-CF to wieloośrodkowe, prospektywne badanie obserwacyjne, które ma na celu lepsze zrozumienie wpływu modulatorów CFTR na zdrowie reprodukcyjne osób z mukowiscydozą. Obejmuje ono analizę płodności, funkcji układu rozrodczego, przebiegu ciąży oraz zdrowia noworodków, w tym analizę masy urodzeniowej, ryzyka przedwczesnych porodów i wad wrodzonych. Wyniki HOPE-CF mogą dostarczyć cennych informacji, które pomogą w podejmowaniu decyzji dotyczących leczenia i planowania rodziny u osób z mukowiscydozą ²⁹.

Badanie MAYFLOWERS (NCT04828382) to jeden z najbardziej oczekiwanych projektów badawczych dotyczących stosowania modulatorów CFTR w ciąży i okresie laktacji. Jego celem jest ocena bezpieczeństwa stosowania tych leków u kobiet ciężarnych z mukowiscydozą, a także wpływu terapii na zdrowie matki, przebieg ciąży i rozwój płodu. Badanie ma również na celu analizę możliwych długoterminowych skutków dla dzieci narażonych prenatalnie na modulatory CFTR. Projekt zakłada obserwację kobiet stosujących różne kombinacje modulatorów, od momentu poczęcia do zakończenia laktacji. Wyniki tego badania mają dostarczyć dowodów naukowych umożliwiających opracowanie szczegółowych wytycznych dotyczących terapii w tym szczególnym okresie ³⁰.

Podsumowanie

Wprowadzenie modulatorów CFTR – eleksakaftor/tezakaftor/iwakaftor– zrewolucjonizowało leczenie mukowiscydozy i otwarło przed pacjentami nowe możliwości w zakresie planowania rodziny. Terapia ta nie tylko poprawia ogólny stan zdrowia, ale także może korzystnie wpływać na funkcje rozrodcze – u mężczyzn z mukowiscydozą odnotowano poprawę parametrów nasienia, a u kobiet zmniejszenie lepkości śluzu szyjkowego oraz regulację cykli menstruacyjnych, co zwiększa szanse na naturalne poczęcie.

Badania kliniczne i przedkliniczne wskazują, że stosowanie modulatorów CFTR w ciąży nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wad wrodzonych, choć konieczne jest dalsze monitorowanie wpływu tych leków na rozwój płodu. Istnieją przesłanki, że terapia może nawet zmniejszać ryzyko niektórych powikłań, takich jak niedrożność smółkowa. Jednak długoterminowe skutki ekspozycji na leki w życiu płodowym nadal wymagają dalszych badań.

Karmienie piersią podczas stosowania modulatorów CFTR pozostaje kwestią otwartą – leki te przenikają do mleka matki, a ich wpływ na niemowlęta nie jest jeszcze w pełni poznany. Decyzja o laktacji powinna więc być podejmowana indywidualnie, z uwzględnieniem potencjalnych korzyści i ryzyka.

Podsumowując, modulatory CFTR znacząco poprawiły jakość życia pacjentów z mukowiscydozą i wielu z nich umożliwiły spełnienie marzenia o rodzicielstwie. Jednak pełne zrozumienie ich wpływu na zdrowie reprodukcyjne i rozwój dzieci wymagają dalszych badań. Kluczowe jest opracowanie wytycznych klinicznych, które pozwolą lekarzom i pacjentom podejmować świadome decyzje dotyczące terapii w kontekście ciąży i karmienia piersią.Początek formularza

Bibliografia

1. Ramsey B.W., Davies J., McElvaney N.G. i in. A CFTR potentiator in patients with cystic fibrosis and the G551D mutation. N Engl J Med. 2011; 365 (18): 1663–1672. doi:10.1056/NEJMoa1105185.
2. Heijerman H.G.M., McKone E.F., Downey D.G. i in. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet (London, England). 2019; 394 (10212): 1940–1948. doi:10.1016/S0140-6736(19)32597-8.
3. Cystic Fibrosis Foundation. Patient Registry 2020 Annual Data Report. Bethesda; 2021.
4. Yefimova M., Bourmeyster N., Becq F. i in. Update on the cellular and molecular aspects of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and male fertility. Morphologie. 2019; 103 (341): 4–10. doi:10.1016/j.morpho.2018.11.001.
5. Kazmerski T.M., Moy C., Aliaj E. i in. Prioritizing sexual and reproductive health research and care for people with cystic fibrosis: A 2023 workshop report from the Cystic Fibrosis Foundation Sexual Health, Reproduction, and Gender (SHARING) Research Working Group. J Cyst Fibros. 2024; 23 (4): 639–646. doi:10.1016/j.jcf.2024.03.007.
6. Shteinberg M., Taylor-Cousar J.L., Durieu I., Cohen-Cymberknoh M. Fertility and Pregnancy in Cystic Fibrosis. Chest. 2021; 160 (6): 2051–2060. doi:10.1016/j.chest.2021.07.024.
7. Shteinberg M., Lulu A. Ben, Downey D.G. i in. Failure to conceive in women with CF is associated with pancreatic insufficiency and advancing age. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2019; 18 (4): 525–529. doi:10.1016/j.jcf.2018.10.009.
8. O’Connor K.E., Goodwin D.L., NeSmith A. i in. Elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor resolves subfertility in females with CF: A two center case series. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2021;20(3):399-401. doi:10.1016/j.jcf.2020.12.011.
9. Sun X., Yi Y., Yan Z. i in. In utero and postnatal VX-770 administration rescues multiorgan disease in a ferret model of cystic fibrosis. Sci Transl Med. 2019; 11 (485). doi:10.1126/scitranslmed.aau7531.
10. Zhu Y., Li D., Reyes-Ortega F., Chinnery H.R., Schneider-Futschik E.K. Ocular development after highly effective modulator treatment early in life. Front Pharmacol. 2023; 14 (September): 1–11. doi:10.3389/fphar.2023.1265138.
11. Li D., Donnelley M., Parsons D., Habgood M.D., Schneider-Futschik E.K. Extent of foetal exposure to maternal elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor during pregnancy. Br. J. Pharmacol. 2024; 181 (15): 2413–2428. doi:10.1111/bph.16417.
12. Evans I.A., Sun X., Liang B. i in. In utero and postnatal ivacaftor/lumacaftor therapy rescues multiorgan disease in CFTR-F508del ferrets. JCI insight. 2024; 9 (8). doi:10.1172/jci.insight.157229.
13. Kaminski R., Nazareth D. A successful uncomplicated CF pregnancy while remaining on Ivacaftor. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2016; 15 (1): 133–134. doi:10.1016/j.jcf.2015.11.013.
14. Ladores S., Kazmerski T.M., Rowe S.M. A Case Report of Pregnancy During Use of Targeted Therapeutics for Cystic Fibrosis. J Obstet Gynecol neonatal Nurs JOGNN. 2017; 46 (1): 72–77. doi:10.1016/j.jogn.2016.08.011.
15. Mainz J.G., Michl R.K., Beiersdorf N. i in. Successful Pregnancy of a Patient with Cystic Fibrosis Genotype F508del/ F508del and Progressed Pulmonary Destruction on lumacaftor/ivacaftor. Klin Padiatr. 2019; 231 (5): 271–273. doi:10.1055/a-0973-8565.
16. Ladores S., Bray L.A., Brown J. Two Unanticipated Pregnancies While on Cystic Fibrosis Gene-Specific Drug Therapy. J patient Exp. 2020; 7 (1): 4–7. doi:10.1177/2374373519826556.
17. Vekaria S., Popowicz N., White S.W., Mulrennan S. To be or not to be on CFTR modulators during pregnancy: Risks to be considered. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2020; 19 (2): e7–e8. doi:10.1016/j.jcf.2019.12.004.
18. Nash E.F., Middleton P.G., Taylor-Cousar J.L. Outcomes of pregnancy in women with cystic fibrosis (CF) taking CFTR modulators – an international survey. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2020; 19 (4): 521–526. doi:10.1016/j.jcf.2020.02.018.
19. Taylor-Cousar J.L., Jain R. Maternal and fetal outcomes following elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor use during pregnancy and lactation. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2021; 20 (3): 402–406. doi:10.1016/j.jcf.2021.03.006.
20. Trimble A., McKinzie C., Terrell M., Stringer E., Esther C.R.J. Measured fetal and neonatal exposure to Lumacaftor and Ivacaftor during pregnancy and while breastfeeding. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2018; 17 (6): 779–782. doi:10.1016/j.jcf.2018.05.009.
21. Gómez-Montes E., Salcedo Lobato E., Galindo Izquierdo A. i in. Prenatal Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulator Therapy: A Promising Way to Change the Impact of Cystic Fibrosis. Fetal Diagn Ther. 2023; 50 (2): 136–142. doi:10.1159/000530261.
22. Blumenfeld Y.J., Hintz S.R., Aziz N. i in. Treatment of Fetal Cystic Fibrosis With Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulation Therapy. Ann Intern Med. 2023; 176 (7): 1015–1016. doi:10.7326/L23-0112.
23. Szentpetery S., Foil K., Hendrix S.,i in. A case report of CFTR modulator administration via carrier mother to treat meconium ileus in a F508del homozygous fetus. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2022; 21 (4): 721–724. doi:10.1016/j.jcf.2022.04.005.
24. Fortner C.N., Seguin J.M., Kay D.M. Normal pancreatic function and false-negative CF newborn screen in a child born to a mother taking CFTR modulator therapy during pregnancy. J Cyst Fibros Off J Eur Cyst Fibros Soc. 2021; 20 (5): 835–836. doi:10.1016/j.jcf.2021.03.018.
25. Kendle A.M., Roekner J.T., Santillana E.C., Kis L.E., Cain M.A. Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Modulators During Pregnancy: A Case Series. Cureus. 2021; 13 (8): e17427. doi:10.7759/cureus.17427.
26. Qiu F., Habgood M., Schneider-Futschik E.K. The Balance between the Safety of Mother, Fetus, and Newborn Undergoing Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Treatments during Pregnancy. ACS Pharmacol Transl Sci. 2020; 3 (5): 835–843. doi:10.1021/acsptsci.0c00098.
27. Scialli A.R., Bailey G., Beyer B.K. i in. Reprint of „Potential seminal transport of pharmaceuticals to the conceptus”. Reprod Toxicol. 2016; 59: 22–30. doi:10.1016/j.reprotox.2016.01.005.
28. Taylor-Cousar J., Janney R., Kazmerski T., Tullis D., Middleton P., Felton I. Fetal impact of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulator use during assisted and natural reproduction and partner pregnancy in men with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2022; 21: 12. doi:10.1016/S1569-1993(22)00708-1.
29. Kazmerski T.M., Stransky O.M., Lee M.J. i in. Assessing the health impacts of parenthood on people with cystic fibrosis: the HOPeCF prospective cohort protocol. BMJ open Respir Res. 2024; 11 (1): 1–8. doi:10.1136/bmjresp-2024-002383.
30. National Institutes of Health Clinical Center. Prospective Study of Pregnancy in Women With Cystic Fibrosis (MAYFLOWERS). NCT04828382. ClinicalTrials.gov.