Spojrzenie na leczenie mukowiscydozy w Polsce na przestrzeni 3 lat od wprowadzenia leczenia przyczynowego

Standardy leczenia chorych na mukowiscydozę – rys historyczny

Pierwsze standardy leczenia chorych na mukowiscydozę zostały opracowane w latach 60. XX w. i ewoluowały wraz z lepszym poznaniem mechanizmów choroby oraz dostępnością nowych leków. W efekcie na przestrzeni lat obserwowaliśmy stopniowe wydłużanie się życia chorych i poprawę jego jakości. Wykrycie genu mukowiscydozy (genu CFTR) i wnikliwe analizy zmian w tym genie (tzw. wariantów) oraz ich wpływu na działanie i budowę białka CFTR dały możliwość poszukiwania leków ukierunkowanych na przyczynę choroby, a nie na jej objawy.

Przełomem w badaniach było odkrycie, że za pomocą leku można wpłynąć na konformację (budowę przestrzenną) białka i dzięki temu poprawić jego działanie oraz zapobiec jego przedwczesnemu niszczeniu. Obserwacja ta zaowocowała w 2012 r. rejestracją pierwszego modulatora białka CFTR, jakim jest iwakaftor (preparat Kalydeco). Radość z uzyskania leku o wysokiej skuteczności była jednak ograniczona z uwagi na możliwość leczenia jedynie niewielkiej grupy chorych. Niemniej jego odkrycie dało nadzieję na powstanie kolejnych leków „szytych na miarę”, tzn. dopasowanych do rodzaju wariantów genu CFTR u konkretnego pacjenta.

Dalsze badania zaowocowały rejestracją kolejnych leków: Orkambi (iwakaftor w połączeniu z lumakaftorem) oraz Symkevi+Kalydeco (iwakaftor w połączeniu z tezakaftorem), które można stosować u większej grupy chorych, jednak odznaczają się one znacznie mniejszą skutecznością.

Ukoronowaniem badań stało się wprowadzenie do leczenia terapii trójlekowej (przy zastosowaniu połączenia eleksakaftoru z tezakaftorem i iwakaftorem, tzw. terapii ETI, czyli preparatu Kaftrio+Kalydeco), która odznacza się wysoką skutecznością oraz możliwością stosowania u większości chorych.

Badania kliniczne prowadzone zarówno przed, jak i po wprowadzeniu leków na rynek potwierdziły skuteczność i bezpieczeństwo wysokoefektywnych modulatorów białka CFTR (ETI oraz iwakaftor w monoterapii). U chorych, u których stosowano wspomniane leki, wykazano znaczną i utrzymującą się poprawę czynności płuc, zmniejszenie częstości zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej, poprawę stanu odżywienia, a także poprawę jakości życia. Dobre efekty kliniczne były skorelowane ze znacznym obniżeniem (nierzadko normalizacją) wartości testów potowych, które są bezpośrednim wykładnikiem poprawy funkcjonowania białka CFTR.

Wyniki badań obserwacyjnych potwierdziły dane z badań klinicznych i wykazały, że nawet u dorosłych z ciężką chorobą płuc rozpoczęcie leczenia wysokoefektywnymi modulatorami białka CFTR poprawiało czynność płuc i spowalniało postęp choroby. Badania rejestrowe przeprowadzone z wykorzystaniem danych uzyskanych od dużych grup chorych wykazały, że korzyści z leczenia były trwałe, a po rozpowszechnieniu leczenia ETI znacząco zmniejszyła się liczba przeszczepień płuc.

Chorzy przyjmujący ETI deklarują, że leczenie to pozytywnie wpłynęło na ich codzienne życie i perspektywy na przyszłość. U wielu z nich ustąpił przewlekły kaszel, poprawiła się ogólna wydolność fizyczna, rzadziej wymagają oni intensyfikacji leczenia i hospitalizacji.

Obecnie szacuje się, że oczekiwana długość życia chorych leczonych ETI wzrosła do około 70 lat (przy oczekiwanej długości życia w ogólnej populacji na poziomie około 80 lat).

Dobre efekty leczenia potwierdzają także obserwacje dotyczące pacjentów Centrum Leczenia Mukowiscydozy w Dziekanowie Leśnym – znacząco zmalała liczba hospitalizacji z powodu zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej, jak również liczba chorych wymagających planowych, cyklicznych antybiotykoterapii dożylnych. U wielu pacjentów zmniejszyło się nasilenie przewlekłego zapalenia zatok oraz poprawiła się tolerancja cukrów prostych. Pacjenci deklarują, że ich jakość życia i wydolność fizyczna uległy poprawie. Obecnie pod opieką naszego ośrodka nie znajduje się ani jeden chory wymagający przewlekłej tlenoterapii czy nieinwazyjnej wentylacji mechanicznej, żaden z naszych podopiecznych nie pozostaje obecnie na aktywnej liście pacjentów oczekujących na przeszczepienie płuc.

Należy jednak pamiętać, że spektakularne efekty leczenia wysokoefektywnymi modulatorami białka CFTR zostały osiągnięte u chorych, którzy kontynuowali dotychczasowe leczenie.

Zgodnie ze „Standardami opieki nad chorymi na mukowiscydozę stosującymi leki przyczynowe” Europejskiego Towarzystwa Mukowiscydozy, jak również ich adaptacją do polskich warunków przez Polskie Towarzystwo Mukowiscydozy, w dalszym ciągu filarem leczenia pozostaje terapia prowadzona przez zespół interdyscyplinarny, ukierunkowana na osiągnięcie prawidłowego stanu odżywienia, adekwatną suplementację enzymów trzustkowych, systematyczną fizjoterapię, zapobieganie i wczesne leczenie zaostrzeń choroby oskrzelowo-płucnej oraz aktywne poszukiwanie i leczenie zakażeń spowodowanych przez patogeny (takie jak Pseudomonas aeruginosa), pogarszające rokowanie chorych.

Aktualny stan leczenia modulatorami w Polsce

W Polsce leczenie modulatorami białka CFTR jest refundowane od marca 2022 r., przy czym zakres refundacji znacząco różni się od zakresu rejestracyjnego. Od października 2023 r. ETI został zarejestrowany na terenie Unii Europejskiej u chorych od ukończenia 2 r.ż. z przynajmniej jednym wariantem F508del i dowolnym drugim wariantem patogennym (powodującym chorobę). Pacjenci z przynajmniej jedną mutacją F508del i starsi niż 2 lata stanowią 80,2% populacji polskich pacjentów – grupa ta kwalifikuje się do terapii ETI (eleksakaftor-tezakaftor-iwakaftor) i powinna być leczona tym wysokoefektywnym modulatorem, dlatego też konieczne było rozszerzenie programu leczenia modulatorami białka CFTR zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi tych leków.

W praktyce bowiem leczenie to nie przysługuje (w ramach finansowania NFZ) dzieciom w wieku 2–12 lat oraz części chorych z pewnymi układami wariantów genu CFTR.

Na szczęście dzięki nowej liście leków refundowanych ogłoszonej 12 marca 2025 r. zmieni się to już po 1 kwietnia 2025 r. Leczenie ETI będzie refundowane dla chorych na mukowiscydozę od 2 r.ż. z co najmniej jedną mutacją F508del.

Leczenie modulatorami białka CFTR niesie za sobą także pewne problemy i nowe wyzwania. W dalszym ciągu pozostaje też wiele niewiadomych odnośnie do konsekwencji długoterminowego stosowania tych leków, szczególnie gdy leczenie rozpoczęte zostanie u niemowląt lub małych dzieci.

Zarówno w badaniach klinicznych, jak i w obserwacjach poczynionych w naszym ośrodku leki te były dobrze tolerowane. U części chorych obserwowano przejściowe, samoograniczające się działania niepożądane, takie jak wysypka, bóle brzucha czy bóle głowy. U niektórych chorych stwierdzano jednak cechy uszkodzenia wątroby, wobec czego leczenie to wiąże się z koniecznością regularnego monitorowania.

Niektórzy pacjenci doświadczają neuropsychiatrycznych skutków ubocznych, takich jak: obniżenie nastroju, lęk, problemy ze snem, zaburzenia poznawcze, myśli i próby samobójcze. Konieczne jest zatem kontrolowanie stanu psychicznego przed włączeniem leczenia i wnikliwa ocena po jego rozpoczęciu.

Szczególnie ważna staje się również stała opieka dietetyka, nie tylko ze względu na dalszą konieczność poprawy stanu odżywienia czy wsparcie w zakresie dostosowania posiłków do wymogów odpowiedniego wchłaniania leków, ale także z uwagi na coraz częstsze występowanie u chorych nadwagi i otyłości, co w dalszej perspektywie może prowadzić do rozwoju zespołu metabolicznego.

Obecnie dużym wyzwaniem jest też większa częstość ciąż u kobiet leczonych modulatorami białka CFTR, w tym ciąż nieplanowanych. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania tych leków u ciężarnych oraz ich wpływ na rozwijający się płód są nadal ograniczone. Z drugiej strony zaprzestanie leczenia w ciąży może wiązać się z pogorszeniem stanu ogólnego ciężarnej, co także zwiększa ryzyko dla matki i dziecka. Dlatego bardzo istotne jest wcześniejsze planowanie prokreacji.

Kolejne zagadnienie podlegające dyskusji to optymalny czas rozpoczęcia leczenia. Wczesne włączenie leczenia, jeszcze przed wystąpieniem objawów choroby, może opóźnić ich wystąpienie lub nawet całkowicie im zapobiec. Z drugiej strony długofalowe konsekwencje stosowania tych leków poznamy dopiero za wiele lat.

Wraz z wydłużaniem życia chorych szczególnego znaczenia nabiorą choroby współistniejące, takie jak nadciśnienie, hipercholesterolemia, choroby układu krążenia czy nowotwory. Biorąc pod uwagę liczne interakcje leków przyczynowych z innymi lekami, dobranie odpowiedniej terapii będzie stanowić wyzwanie.

Leczenie modulatorami białka CFTR jest obecnie teoretycznie możliwe u ponad 80% chorych. U tych, u których zostało rozpoczęte, prowadziło do szybkiej i znaczącej poprawy ich stanu zdrowia i otworzenia się nowych perspektyw na przyszłość. U wielu pacjentów wczesne włączenie leczenia jest kluczowe dla zatrzymania progresji lub odwrócenia powikłań choroby, co obecnie obserwujemy szczególnie w grupie dzieci pomiędzy 6. a 12. rokiem życia. Rozpoczęcie terapii u jeszcze młodszych dzieci, przed wystąpieniem pierwszych objawów, daje szanse na znacznie późniejszy rozwój choroby lub nawet całkowity brak objawów. W dalszym ciągu konieczna jest jednak wnikliwa ocena długoterminowego wpływu tych leków na układ oddechowy i inne narządy.

Zgodnie z aktualnym stanem wiedzy, pomimo leczenia modulatorami białka CFTR, chorzy w dalszym ciągu wymagają regularnej opieki zespołu wielodyscyplinarnego i dostosowania leczenia, zarówno przyczynowego, jak i objawowego, do indywidualnych potrzeb.

Chorzy dorośli stanowią w krajach wysokorozwiniętych ponad 60% pacjentów (w Polsce tylko ok. 40%). Jest to bardzo czuły wskaźnik używany w ocenie jakości systemu opieki medycznej danego kraju.

Liczba ośrodków pediatrycznych w Polsce zaspakaja potrzeby populacji pediatrycznej.

Natomiast w związku z wydłużeniem okresu przeżycia pacjentów z mukowiscydozą konieczne jest pilne tworzenie nowych ośrodków dla chorych dorosłych.

Przyczyny gorszej sytuacji chorych na mukowiscydozę (CF) w Polsce wynikają nie tylko z ograniczonego dostępu do leków, ale także braku faktycznej opieki zespołów wielodyscyplinarnych w wielu ośrodkach mukowiscydozy.

Profil ośrodków mukowiscydozy zmienia się dynamicznie. Mniej jest tzw. „ciężkich pacjentów”, którzy wymagają długotrwałych pobytów szpitalnych. Z kolei u chorych leczonych modulatorami dłużej będzie utrzymana dobra funkcja płuc, natomiast pojawi się więcej problemów związanych z innymi narządami, co będzie wymagało wnikliwego monitorowania. Ta „nowa” choroba wieloukładowa będzie także wymagała dodatkowego poszerzenia zespołu konsultantów o kolejnych specjalistów.

Natomiast chorym, którzy wcześnie rozpoczęli leczenie przyczynowe, otworzą się perspektywy wejścia w dorosłość ze wszystkimi tego konsekwencjami. Radość życia rodzinnego będzie się łączyć z koniecznością podjęcia pracy zawodowej, do której trzeba się będzie przygotować, poważnie podchodząc do edukacji.

Przed wszystkimi chorymi, profesjonalistami i organizacjami pacjenckimi stoją więc poważne zadania restrukturyzacyjne, dostosowujące działania do aktualnych potrzeb środowiska tak, aby optymalne prowadzenie tej „nowej” choroby przewlekłej umożliwiło pacjentom aktywne, kreatywne życie.

Bibliografia

1. Burgel P.R. i in. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF); recognising and addressing CF health issues. J Cyst Fibros. 2024; 23 (2): 187–202.
2. Fajac I. i in. New drugs, new challenges in cystic fibrosis care. Eur Respir Rev. 2024; 33 (173): 240045.
3. Gramegna A. i in. Standards for the care of people with cystic fibrosis (CF); Planning for a longer life. J Cyst Fibros, 2024; 23 (3): 375–387.
4. Sands D. i in. Standardy europejskie a sytuacja w Polsce, Sands D. i in. Pneum Pol. 2024; 5(2): 69–76.
5. Southern K.W. i in. Standards of care for CFTR variant-specific therapy (including modulators) for people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2023; 22 (1): 17–30.
6. Southern K.W. i in. Standards for the care of people with cystic fibrosis; establishing and maintaining health. J Cyst Fibros. 2024; 23 (1): 12–28.
7. Zolin A. i in. Annual Report from the European Cystic Fibrosis Society Patient Registry 2022, 2024;