Krajobraz leczenia mukowiscydozy w Polsce

Krajobraz leczenia mukowiscydozy w Polsce w rocznicę wprowadzenia leczenia przyczynowego – relacja z webinaru Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy.

1 marca 2023 r. odbył się webinar zorganizowany przez Polskie Towarzystwo Mukowiscydozy (PTM), prowadzony przez prof. Dorotę Sands (Zakład i Klinika Mukowiscydozy IMiD w Warszawie i Centrum Leczenia Mukowiscydozy w SZPZOZ w Dziekanowie Leśnym), w którym uczestniczyli członkowie PTM z ośrodków skupiających dużą liczbę chorych na mukowiscydozę, tj. dr n. med. Wojciech Skorupa (Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie), dr n. med. Ewa Sapiejka (Oddział Pediatrii i Mukowiscydozy, Szpital Dziecięcy Polanki w Gdańsku), dr n. med. Andrzej Pogorzelski (Klinika Mukowiscydozy i Pneumonologii, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc Oddział Terenowy w Rabce-Zdroju), dr hab. n. med. Szczepan Cofta (Katedra i Klinika Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej, Uniwersytecki Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu) i dr hab. n. med. Irena Wojsyk-Banaszak (Klinika Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu).

Prelegenci poruszyli m.in. tematy związane ze zmianami przebiegu choroby u chorych na mukowiscydozę, potrzebami pacjentów z zaawansowaną chorobą oskrzelowo-płucną, leczeniem i profilaktyką w przebiegu mukowiscydozy oraz antybiotykoterapią.

Wystąpienie rozpoczął dr Andrzej Pogorzelski, który podkreślił, że dla niego to druga rocznica leczenia modulatorami CFTR, gdyż już 22 marca 2021 r. dwóch pacjentów z Instytutu w Rabce-Zdroju rozpoczęło kurację Kalydeco. Po pozytywnej decyzji refundacyjnej dotyczącej pozostałych modulatorów z racji dużej liczby chorych przyjęto w Instytucie zasadę, by leczenie Kaftrio rozpocząć od pacjentów w najcięższym stanie. W ciągu trzech miesięcy, czyli od czerwca do sierpnia ubiegłego roku, do leczenia zakwalifikowano 170 pacjentów, w kolejnych miesiącach doszło 28 pacjentów. Najliczniejsza grupa wiekowa to osoby w wieku 20–30 lat (49 osób), następnie 30–40 lat (15 osób), 40–50 lat (7) i jedna osoba w wieku 54 lat. Spośród 198 chorych 142 osoby otrzymują Kaftrio, 49 osób – Symkevi, 2 osoby – Kalydeco. Niedawno zaczęto kwalifikować najmłodszych pacjentów i obecnie preparat Orkambi otrzymuje 5 osób. Na kwalifikację do tego leku czeka sześciu kolejnych pacjentów. Ostatni chory był kwalifikowany 17 lutego 2023 r. Jeden pacjent początkowo otrzymujący Symkevi po trzech miesiącach przeszedł na Kaftrio, w drugim przypadku pacjentowi zmieniono dawkę Symkevi z niższej na wyższą ze względu na zmianę kwalifikacji wagowej. Jedna dorosła chora osoba zrezygnowała z leczenia modulatorami, natomiast inni pacjenci kontynuują leczenie i niektórzy z nich byli już na czwartej wizycie w ramach programu. Oceniając efekty leczenia, dr Pogorzelski powołał się na opracowanie, które przygotował jesienią zeszłego roku dla pierwszej grupy najciężej chorych, i posumował, że Kaftrio jest lekiem rewelacyjnym; średnia wartość stężenia jonów chloru w pocie u chorych wyjściowo wynosiła 108 mmol/l, po trzech miesiącach spadła do 55 mmol/l, minimalne wartości z 77 mmol/l spadły do 21 mmol/l, maksymalne zanotowane wartości wynosiły 133 mmol/l, a po leczeniu Kaftrio 99 mmol/l, więc jeśli chodzi o aktywność mierzoną stężeniem jonów chloru w pocie, niektórzy pacjenci reagują wyraźnie lepiej, inni troszkę gorzej. Również w przypadku wskaźników oddechowych Kaftrio daje rewelacyjne, mierzone wskaźnikiem z-score ¹ rezultaty; na początku średnia wartość FEV1 u pacjentów w ciężkim stanie wynosiła -4,5 (co jest adekwatne do zaawansowanej choroby u większości z tych osób), natomiast po leczeniu średnia ta dla całej 27-osobowej grupy wzrosła do -3, a w pojedynczych przypadkach, jak np. u jednego chorego, objętość płuc z 1,15 litra (po zakończeniu leczenia dożylnego) po trzech miesiącach leczenia Kaftrio (bez dodatkowych antybiotyków) wzrosła do 3,18 l. Oczywiście nie każdy chory reagował aż tak spektakularnie, ale zdecydowana poprawa była zauważalna u wszystkich z tej grupy (u jednego chorego minimalna poprawa wyniosła 0,04 z-score). Zanotowano również przyrost masy ciała: w przypadku chorych dorosłych u 30 osób wzrosła z wyjściowej średniej masy ciała wynoszącej 55 kg do 60,2 kg. Zdarzyło się też maksymalne zwiększenie wagi ciała z 48 kg do 59,5 kg w ciągu 3 miesięcy. Pan doktor podkreślił, że przyrost masy ciała ponad 11 kg w ciągu 12 tygodni może być niepokojący, ale obserwuje w całej leczonej modulatorami grupie, że pacjentom zdecydowanie poprawia się apetyt i wyraźnie przybierają na wadze. Niektórzy próbują już ograniczać kalorie, inni twierdzą, że budują masę i muszą popracować nad mięśniami.

Doktor Pogorzelski wymienił 5 pacjentów, którzy nie chcą bądź nie mogą przyjmować leków przyczynowych; jedno dziecko ma problem z połykaniem tabletek, a rodzice mają problem z wykonywaniem diagnostyki radiologicznej, zatem nie spełniają oni norm wymaganych do kwalifikacji do programu B112. Nie bardzo wiadomo, co się dzieje z 3 pacjentami, którzy nie zgłosili się do ośrodka po wprowadzeniu refundacji, w dodatku ok. 15 osób rozpoczęło leczenie w innych ośrodkach w Polsce lub innych krajach, m.in. w Niemczech i Austrii (Wiedniu). Z ciekawych informacji: ośrodek ma dwóch pacjentów po przeszczepieniu wątroby, którzy bardzo dobrze tolerują leczenie Kaftrio. Są też dwaj chorzy z ewidentną marskością wątroby w badaniach ultrasonograficznych, z wyjściowo nieco podwyższonymi transaminazami, i mimo to Pan doktor wprowadził u nich leczenie modulatorami; po jakimś czasie u tych pacjentów doszło do wzrostu aktywności transaminaz, co wymagało czasowego przerwania podawania leków, np. ASPAT z 237 po rozpoczęciu leczenia spadł do 119 po przerwie, a następnie do 70 przy kontynuacji leczenia, ALAT obniżył się z 165 na 95 i 72, więc ci pacjenci kontynuują leczenie bez modyfikacji dawkowania, która jest trudna ze względu na zapisy programu lekowego.

Doktor wspomniał o tym, na co zwracają uwagę on i dr Skorupa: otóż część pacjentów zapomina, co lekarze „tłukli im do głowy” na początku programu lekowego, tzn. że należy leki przyczynowe przyjmować z posiłkiem zawierającym tłuszcz. Dla przykładu wymienił pacjentkę, która na początku programu miała chlorki w pocie na poziomie 117 mmol/l i u której po trzymiesięcznej kuracji Kaftrio spadły one do 68 mmol/l, ale po kolejnych trzech miesiącach wzrosły do 125 mmol/l. Pacjentka zarzekała się, że przyjmuje leki, ale po rozmowie z mamą przyznała, że zapominała o tłuszczu, bo po epizodzie z biegunką wprowadziła dietę mniej tłustą i nie wróciła do tego, co było ustalone na początku.

Był jeden przypadek samobójstwa. To problem, który jest opisywany i na który Pani prof. Sands uwrażliwia lekarzy, przypominając, że występuje też w innych krajach. Trudno powiedzieć, czy ten przypadek miał bezpośredni związek z leczeniem przyczynowym, ale pacjent, który w czerwcu 2022 r. zaczął przyjmować leki, we wrześniu popełnił samobójstwo. U tego pacjenta wartość FEV1 wzrosła z 1,36 l do 1,74 l, a masa ciała podniosła się o 10 kg w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia. Jednak miał on spore problemy rodzinne i nikt nie jest w stanie odpowiedzieć, czy Kaftrio przyczyniło się do podjęcia takiej, a nie innej decyzji.

Zaistniały pojedyncze przypadki działań niepożądanych, np. reakcje alergiczne (wysypki), pojedyncze problemy z bólami brzucha, ale jak na razie nie zanotowano poważniejszych objawów oprócz wspomnianych wcześniej wzrostów aktywności transaminaz u chorych z pełnoobjawową marskością wątroby.

Kończąc swoje wystąpienie, Pan doktor zwrócił uwagę, że ten program jest bardzo wymagający dla ośrodka prowadzącego, jeśli chodzi o finanse, albowiem ośrodek w Rabce za każdą wizytę pacjenta otrzymuje 147,48 zł, a tych wizyt w ciągu ostatnich 8 miesięcy było już ok. 550. Z tego wynika, że pieniądze z programu są żadne, a wymaga on dużo pracy, jednak to wszystko jest robione z myślą o dobru pacjentów.

Jako następna do wystąpienia została zaproszona Pani doktor Ewa Sapiejka z Oddziału Pediatrii i Mukowiscydozy Szpitala Dziecięcego Polanki w Gdańsku, gdyż w tym ośrodku są leczeni zarówno pacjenci pediatryczni, jak i dorośli, przy czym ci ostatni są już procentowo liczniejsi wśród chorych przyjmujących leki. Kaftrio otrzymuje ok. 94 osób, Symkevi – 23 osoby, Orkambi – 8 osób, Kalydeco – 1 osoba (ale ta pacjentka niedawno przeszła z programu do badania klinicznego). Efekty tego jak działa Kaftrio widać przede wszystkim na osobach dorosłych, ponieważ młodzież między 12 a 18 r.ż. jest zwykle w dobrej formie. Wyniki leczenia, podobnie jak w sprawozdaniu doktora Pogorzelskiego, widoczne są po chlorkach w pocie: u znacznej większości pacjentów (90%) uległy one obniżeniu poniżej 60 mmol/l, u niektórych nawet poniżej 40 mmol/l, są też osoby, które mają po 20, 27 lub 30 mmol/l jonów chloru w pocie. U niektórych chorych chlorki spadły, ale nadal wynoszą powyżej 60 mmol/l, natomiast wzrost poziomu jonów chloru w pocie nastąpił u 3 osób. Może przyczyna jest taka sama jak ta, którą podawał doktor Pogorzelski, ale trzeba się o to jeszcze dopytać pacjentów. Są to osoby, które rozpoczęły leczenie w lipcu i sierpniu 2021 r. w ramach programu MAP firmy Vertex Pharmaceuticals. Przy włączaniu do programu NFZ ich wyniki chlorków w pocie wynosiły 33 i 40 mmol/l, a aktualnie jeden chory ma 82 mmol/l, drugi 50 mmol/l, czyli nastąpił ewidentny wzrost. Co do jednego pacjenta Pani doktor ma wątpliwości, czy czasami nie zapomina o lekach, natomiast pozostali są raczej zdyscyplinowani i dodatkowo pilnowani przez rodziców. Lekarze na każdej wizycie przypominają swoim pacjentom, że leki te muszą być przyjmowane wraz z tłuszczem. Co mniej więcej 12 tygodni każdy chory oprócz wizyty u lekarza ma konsultację dietetyczną, w ramach której wykonywana jest analiza składu ciała, odbywa się również konsultacja psychologiczna ze względu na powikłania polekowe, o których tyle się słyszy. W wyniku leczenia modulatorami poprawia się stan odżywienia i chyba nie ma pacjenta, który by schudł, wszyscy przybrali na wadze, ale po wynikach analizy składu ciała widać, że tylko u niektórych doszło do zwiększenia masy mięśniowej, a u większości chorych zwiększyła się głównie masa tłuszczowa. I tu bardzo ważną rolę odgrywa dietetyk, który powinien przekazać pacjentom, że zdecydowanie muszą zmienić dietę i odżywiać się inaczej niż do tej pory. Po rozpoczęciu kuracji modulatorami większość chorych nie zmniejszyła ilości przyjmowanych enzymów, niektórzy biorą ich mniej, ale nie odstawili zupełnie, czyli jednak potrzeba przyjmowania enzymów trzustkowych nie uległa zmianie. Co do badań czynnościowych, to u większości pacjentów poziom FEV1 również poszedł w górę, dotyczy to przede wszystkim osób starszych, z zaawansowaną chorobą płuc, ponieważ młodsi, którzy mieli wysoką wartość FEV1 (ok. 100%), nadal utrzymują tę wartość powyżej 100%. Każdy pacjent zgłasza, że zdecydowanie poprawia się jego jakość życia, chorzy nie kaszlą i nie mają wydzieliny, a jeżeli łapią jakąkolwiek infekcję, to bardzo szybko przechodzi ona prawie niezauważalnie.

Z ciekawostek: u wielu chorych występował wysoki poziom enzymów wątrobowych, ale tylko u jednej pacjentki odnotowano zdecydowanie wysoki wzrost, przez który właściwie powinna być wyłączona z programu, jednak na początku została jedynie zawieszona. Kiedy sprawdziła poziom makroenzymów wątrobowych, okazało się, że poziomy ALAT i ASPAT są praktycznie w normie. To pacjentka, która choruje również na reumatoidalne zapalenie stawów, co mogło powodować wzrost wyników ASPAT i ALAT. Ośrodek w Gdańsku ma jednego pacjenta po przeszczepieniu wątroby, który bardzo dobrze toleruje leczenie Kaftrio. Jeśli chodzi o badania obrazowe, to ośrodek czeka, żeby minął rok od ostatnich badań (ten okres mija w maju 2023 r.), by móc przeprowadzić kontrolne badania obrazowe, dopiero wtedy będzie wiadomo, czy doszło do poprawy stanu płuc. Natomiast w przypadku USG jamy brzusznej u kilku pacjentów ultrasonografista zwrócił uwagę, że obraz wątroby uległ poprawie w porównaniu do tego, jak wyglądał przed włączeniem leczenia modulatorami.

Pani doktor wspomniała jeszcze o Symkevi, bo w przypadku tego modulatora nie obniżyły się chlorki w pocie u pacjentów, a u niektórych był wręcz obserwowany wzrost, np. przed włączeniem leczenia chory miał 90 mmol/l jonów chlorku w pocie, a po sześciu miesiącach leczenia – 110 mmol/l. U zaledwie 5% pacjentów zaobserwowano spadek, ale u żadnego z nich nie było obniżenia wyników do wartości poniżej 60 mmol/l. Natomiast jeśli popatrzeć na inne parametry, np. płuc czy odżywienia, to zdecydowanie widać poprawę, zwłaszcza u starszych osób z zaawansowaną chorobą oskrzelowo-płucną. Dla przykładu pacjent, który przed rozpoczęciem leczenia był tlenozależny i zakwalifikowany do przeszczepienia płuc, a jego wskaźnik FEV1 wynosił ok. 16%, od stycznia 2021 r., czyli już od ponad roku jest na leczeniu modulatorami i aktualnie jego FEV1 wynosi 31%; chory zdecydowanie lepiej się czuje, zgłasza poprawę jakości życia, jest bardziej aktywny, wiele czynności może wykonywać sam, czasami nie wymaga tlenoterapii. To samo dotyczy stanu odżywienia – u wielu pacjentów z niedożywieniem odnotowano wzrost masy ciała. Jeśli chodzi o Orkambi, to pacjenci do tego leku byli kwalifikowani jako ostatni i jest ich tylko ośmioro; wartości chlorków w pocie u nich również się obniżają, ale nieznacznie, i nadal wynoszą powyżej 60 mmol/l.

Temat leczenia pacjentów pediatrycznych podjęła Pani profesor Irena Wojsyk-Banaszak z Kliniki Pneumonologii, Alergologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu. Ośrodek ma w rejestrze ok. 80 pacjentów, z tego 43 jest w programie lekowym. Lekiem Orkambi jest leczonych 4 dzieci (jedna pacjentka miała wysypkę i zrezygnowała z leczenia), Symkevi otrzymuje 12 młodych pacjentów, Kaftrio – 20 osób (jedna chora z Ukrainy w ciężkim stanie, tlenozależna, dostała leczenie Kaftrio w ramach RDTL). Po trzech miesiącach od rozpoczęcia leczenia ogólne wrażenie było takie, że dzieci zdrowiej wyglądają, poprawił się koloryt ich skóry, przybrały na wadze, choć nie zaobserwowano u nich otyłości. Odnotowano także poprawę funkcji płuc, wzrost FEV1 w pomiarze z-score, jak również obniżenie LCI ². Jeśli chodzi o wyniki próby potowej, to faktycznie nie zawsze są idealne i u części dzieci wydają się utrzymywać na poziomie podobnym jak przed rozpoczęciem leczenia. Nie ma pacjentów, którzy nie chcieliby skorzystać z leczenia, są nawet chorzy, którzy trafiają do ośrodka zbyt młodzi na rozpoczęcie terapii lub z mutacjami niepodlegającymi leczeniu i dlatego próbują oni podjąć leczenie w ramach RDTL.

Według Pani profesor rocznica od rozpoczęcia leczenia modulatorami może być dobrym momentem na rozmowę odnośnie do migracji chorych do różnych ośrodków: czy nie powinno się podjąć próby usystematyzowania tego zjawiska, by wyłapać tych pacjentów, którzy się „gubią”? Nie chodzi o to, że chorzy zmieniają ośrodki, bo to ważne, by leczyli się tam, gdzie im wygodnie, i u lekarzy, do których mają zaufanie, ale Pani profesor zna przypadek dziecka, które zmarło w połowie ubiegłego roku, a miało mutację F508del i mogło podjąć leczenie, niestety ten 12-letni chłopiec leczył się w różnych miejscach, a ostatecznie nie leczył się nigdzie i zginął. Powinny istnieć mechanizmy pozwalające wyłapać chorych, którzy wcale się nie leczą, i nakłonić ich do leczenia, zwłaszcza przy tak skutecznych metodach, a szczególnie modulatorach, i przy tych standardach opieki, które już wcześniej zostały wypracowane i są oferowane pacjentom. Z działań niepożądanych Pani profesor wymieniła dziewczynkę, która miała wysypkę, u innej pacjentki trzykrotnie wzrósł poziom aminotransferaz przy normalnym stężeniu bilirubiny, więc nie wymagała zawieszenia lub zakończenia terapii.

O chorych dorosłych wypowiedział się Pan profesor Szczepan Cofta z Katedry-Kliniki Pulmonologii, Alergologii i Onkologii Pulmonologicznej Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu. W tym ośrodku jest zarejestrowanych ponad 120 pacjentów, z tego do leczenia modulatorami zostało włączonych 91, a 2 czeka na leki, zatem będą mogli przystąpić do programu w najbliższych dniach. Preparatem Kaftrio leczy się 81 osób, na Symkevi jest 10 chorych. Radość sprawia fakt, że w zdecydowanej większości pacjenci czują się na lekach lepiej; przekłada się to na to, że przy 9 dostępnych izolatkach część z nich pozostaje niezajęta, gdyż o ok. 30% zmalała w ostatnich miesiącach liczba hospitalizacji. Monitorowanie działania leków polega głównie między innymi na wykonywaniu testu potowego, który wykonywany jest w tym ośrodku dopiero od roku. Za wyjątkiem pojedynczych osób rzeczywiście widać poprawę w wartościach chlorkach w potu, z tym że w przypadku Symkevi odnotowano nieco mniejszą zmianę. Jeśli chodzi o tolerancję leku, to ona jest dobra za wyjątkiem dwóch pacjentów, u których zaobserwowano zmianę aktywności aminotransferaz – musieli zostać wyłączeni okresowo z programu. Nie ma chorych, który wahaliby się przed włączeniem leczenia modulatorami w przypadku propozycji przystąpienia do programu, tylko niektórzy pacjenci czekali 2–3 miesiące na powrót swojego lekarza prowadzącego, by rozpocząć leczenie. W ośrodku są dwie pacjentki w ciąży, które są na lekach przyczynowych.

Warto podkreślić, że rzeczywiście jest mniej pacjentów z ciężką niewydolnością oddechową i tych, którzy wymagaliby włączenia tlenoterapii. Dwóch chorych, którzy byli wstępnie kwalifikowani do przeszczepienia płuc, znajduje się teraz w okresie zawieszenia i wydaje się, że transplantacja nie będzie potrzebna. Doświadczenie z ostatnich dwóch tygodni jest takie, że zaczynają dominować pacjenci z krwiopluciem i zatorowością płucną, co wywołuje zdziwienie, bo te objawy stają się bardziej widoczne na tle innych. Odpowiadając na pytanie Pani prof. Sands dotyczące choroby oskrzelowo-płucnej, profesor Cofta podkreślił, że najbardziej wymierny jest spadek liczby hospitalizacji chorych, a także spadek liczby wizyt w poradni. Z problemów organizacyjnych Pan profesor wymienił wspólne przebywanie pacjentów poradnianych i hospitalizowanych na oddziale i niemożność ich kohortacji ³, co spowodowało, że szpital zmienił wszystkim pacjentom wydawanie leków z raz na miesiąc na raz na trzy miesiące. Nie dokonano na razie systematycznej oceny wyników badań czynnościowych, ale zauważalne są bardzo korzystne zmiany zarówno w zakresie tych badań, jak i masy ciała. Oprócz tego spadła liczba pacjentów poddawanych bronchoskopii, chorzy zgłaszają zmniejszenie intensywności kaszlu i odpluwania wydzieliny, co stanowi pewną trudność, gdy lekarze chcą uzyskać plwocinę do badań mikrobiologicznych. Pozytywny jest też sam fakt regularnego, co najmniej raz na trzy miesiące, mobilizującego do lepszej opieki oglądu pacjentów.

Jeśli mówić o rewolucyjności tego programu, to również jest to rewolucja przekładająca się na sposób funkcjonowania oddziału, w którym przebywa w tej chwili mniej pacjentów z zaostrzeniami. Szczyt zaostrzeń przypadł na grudzień 2022 r. i początek stycznia 2023 r., a teraz jest spokojnie i odnotowuje się mniej przyjęć nagłych, dzięki czemu da się pracować bardziej planowo i zapraszać pacjentów do corocznej weryfikacji, na co nie można było sobie pozwolić wcześniej.

Następnemu prelegentowi, Panu doktorowi Wojciechowi Skorupie z Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie, profesor Sands zadała pytanie, czy standardy leczenia zakażeń w dobie leczenia modulatorami powinny się zmieniać. Wiadomo już z innych europejskich ośrodków i z własnego doświadczenia, że po początkowym etapie oczyszczenia dróg oddechowych i pozbycia się z nich dużej ilości wydzieliny później jest bardzo trudno monitorować status zakażenia u danego pacjenta, ponieważ nie ma materiału do badań. Na razie nie istnieją alternatywne metody, ale są różne pomysły, np. w Irlandii powstał sputum induction clinic, a Francuzi używają łyżki intubacyjnej i odsysają plwocinę, bo uważają, że nie można leczyć pacjenta, nie mając materiału do badań mikrobiologicznych. Zwiększa się też liczba zakażeń grzybiczych o ciężkim przebiegu, co zapewne jest związane ze skuteczniejszą antybiotykoterpią, a także ze zmianą klimatu.

Doktor Skorupa najpierw przedstawił sytuację warszawskiego ośrodka dla dorosłych chorych na mukowiscydozę. W tej chwili do leczenia wszystkimi modulatorami według obecnych kryteriów kwalifikowałoby się 99 chorych, ale leczonych jest 81 osób, z których większość przyjmuje Kaftrio, a jedna – Symkevi. Dwoje pacjentów oczekuje na leczenie Kaftrio, te osoby są na to zdecydowane, ale z powodów zawodowych jeszcze nie zgłosiły się po leki. Część chorych się waha, np. siostra oczekuje na wyniki leczenia u brata, który jest w programie, i wtedy podejmie decyzję. Podobnie jak poprzednicy, Pan doktor podkreślił, że efekty leczenia Kaftrio są niezwykłe: wzrost masy ciała, poprawa wskaźników czynnościowych, obniżenie stężenia chlorków w pocie. Podczas kontroli zdarzają się pojedyncze przypadki chorych, u których stężenia chlorków sięgają powyżej 60 mmol/l, ale po zebraniu dokładniejszego wywiadu wychodzi, że są to efekty błędnego przyjmowania leków przyczynowych, czyli wraz z pokarmami pozbawionymi tłuszczu. Pan doktor przytoczył przypadek jednego pacjenta, który tak przybrał na wadze, że postanowił przejść na dietę redukcyjną, ale stosował ją również przy przyjmowaniu leków, czyli nie zjadał odpowiednio tłustych posiłków razem z modulatorami. Po kolejnej kontroli, kiedy zaczął właściwie przyjmować lek, stężenie chlorków spadło do ok. 30 mmol/l. W przypadku czterech pacjentek zaszły intensywne zmiany skórne z bardzo silnym świądem, wiążące się z przerwaniem leczenia i zastosowaniem odczulania. Po odczulaniu te chore przyjmują leki i nie mają już podobnych objawów.

Jeśli chodzi o zakażenia, to obecnie większym problemem są infekcje wirusowe i powikłania po infekcjach wirusowych. Był przypadek chorej zakażonej wielolekoopornym szczepem Pseudomonas aeruginosa, która zakaziła się RSV od swojego dziecka. W następstwie tego doszło u niej do ciężkiego, wywołanego już przez bakterie, zakażenia płuc, którego nie miała przed rozpoczęciem leczenia modulatorami CFTR. Lekarze byli zmuszeni do włączenia zgodnie z antybiogramem ceftazydymu z awibaktamem w odpowiednich dla mukowiscydozy dawkach. Po tym leczeniu stan chorej się poprawił. Generalnie trzeba być czujnym u tych pacjentów, którzy przed włączeniem leczenia modulatorami mieli już lekooporne szczepy bakterii. Problemem są mykobakteriozy ⁴, dlatego że rifampicyna (lek przeciwprątkowy – przyp. red.) wchodzi w interakcje z modulatorami i nie można stosować tych leków równolegle. W tej chwili ośrodek ma pacjentkę z mykobakteriozą i trzeba jej włączać leczenie, w którym nie będzie rifampicyny, a moksyfloksacyna lub klofazyminę – lek z importu docelowego.

Ponadto w Instytucie jest jedna pacjentka, która zaszła w ciążę już po włączeniu leków przyczynowych. U tej chorej nie było wątpliwości co do kontynuowania leczenia modulatorami, zresztą sama pacjentka tego chciała, bo miała znacząca poprawę we wskaźnikach czynnościowych: przed leczeniem modulatorami wartość FEV1 wynosiła 29%, a po włączeniu wzrosła do ok. 40%, w dodatku poprawiło się jej samopoczucie.

Rekordzistą, jeżeli chodzi o stopień poprawienia wskaźników czynnościowych na Kaftrio, jest pacjent, u którego FEV1 wzrosło z 51% do 108 % wartości należnej. Generalnie chorzy z gorszymi wskaźnikami czynnościowymi przed rozpoczęciem leczenia modulatorami bardziej się poprawiają i odczuwają większą ulgę niż ci, którzy mają te wskaźniki bliskie należnym normom.

Zakażenia grzybicze są problemem przy przyjmowaniu leków przyczynowych, bo leczenie pacjenta azolami (lekami przeciwgrzybicznymi – przyp. red.) wymaga modyfikacji dawki modulatorów i trzeba takiego chorego usunąć z programu lekowego. W zasadzie jeżeli w Instytucie jest pacjent z jakimś problemem grzybiczym, to przed włączeniem modulatorów CFTR przechodzi on intensywne leczenie przeciwgrzybicze i dopiero po tej terapii włączane są modulatory w nadziei na to, że poprawienie klirensu śluzowo-rzęskowego spowoduje też zmniejszenie problemu związanego z zakażeniem grzybiczym, które tak jak wszystkie zakażenia ma związek z upośledzeniem oczyszczania śluzowo-rzęskowego u chorych na mukowiscydozę. Ponadto widać też, że u pojedynczych pacjentów flora bakteryjna zmienia się w kierunku bakterii częściej spotykanych w społeczeństwie niż w tej grupie chorych. Wniosek dra Skorupy jest taki, że jeżeli program lekowy umożliwiałby modyfikowanie dawek modulatorów, to byłoby to korzystne dla wszystkich. Tym bardziej, że stosowanie azoli wymaga redukcji dawki modulatorów, co obniża koszty leczenia.

Profesor Sands zadała pytanie o pacjentów, którzy nie będą się kwalifikowali do leczenia modulatorami pomimo obniżenia granicy wiekowej i stopniowego rozszerzania panelu mutacji. Chodziłoby o specjalny pakiet leczenia dla takich pacjentów: fizjoterapię oraz nowoczesną technologię Simeox. Pani doktor Ewa Sapiejka wspomniała, że to olbrzymi problem, szczególnie dla pacjentów z zaawansowaną chorobą, którzy zdają sobie sprawę, że zostało im niewiele czasu. Podała przykład chorej, która z powodu braku kwalifikacji do programu miała olbrzymi kryzys i depresję, była zła na innych pacjentów; pracowała z nią psycholog, a lekarze próbowali jej tłumaczyć, że istnieją szanse na inne leki, gdyż prowadzone są dalsze badania. Pacjentka długo oczekiwała na transplantację płuc, bo jest drobna i mała, ale dwa tygodnie temu w końcu przeszła operację. Uwierzyła, że lekarze jej nie zostawili i jest teraz inną, szczęśliwą osobą. Trzeba pokazywać pacjentom, przede wszystkim tym, którzy nie są leczeni modulatorami, że dba się o nich i robi wszystko dla nich. Jeśli chodzi o Simeox, to jest on używany u każdego pacjenta podczas hospitalizacji na oddziale w Gdańsku, wiele osób już zakupiło go sobie do domu, są również projekty rehabilitacji domowej, w których uczestniczy wielu chorych niewłączonych do programu leczniczego, ale warto pomyśleć o wspomnianym przez prof. Sands pakiecie, bo takie rozwiązanie może podnieść psychikę tych osób. Doktor Pogorzelski podkreślił, że lekarze oferują takim chorym możliwie jak najintensywniejsze leczenie. Oczywiście Simeox jest jakimś rozwiązaniem, choć nie dla każdego będzie to najlepszy wybór, bo z doświadczenia wynika, że część pacjentów faktycznie odnosi konkretne efekty, a dla części bardziej pomocne jest standardowe leczenie przy użyciu znacznie tańszych metod, np. oscylacji Flutterem lub Aerobiką O-PEP. Oczywiście oferty domowej fizjoterapii prowadzonej przez Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą z funduszy PFRON-u czy też przez fundację Matio lekarze starają się kierować przede wszystkim do tych pacjentów, którzy leczenia przyczynowego nie otrzymują.

Wracając do możliwości kontroli stanu zakażenia, Pan doktor wspomniał niedawny przypadek pacjenta przyjmującego od dwóch lat Kalydeco, przez lata leczonego z powodu zakażenia wyłącznie gronkowcem złocistym wrażliwym na metycylinę, który miał ostatnio ciężkie zaostrzenie zmian oskrzelowo-płucnych. Pseudomonas aeruginosa stwierdzono w posiewie chorego rok temu i wydawałoby się, że, uwzględniając całościowy wywiad, można byłoby świetnie zadziałać, jednak po podaniu mega dawek tobramycyny i ceftazydymu nie odnotowano żadnego efektu. Po ponad 16 dniach codziennej gorączki dochodzącej nawet do 39°, po konsultacji z doktorem Skorupą choremu podano meropenem z linozolidem i dopiero na tym leczeniu wyszedł on z zaostrzenia. W badaniu bronchoskopowym i w posiewach z krwi nie wyhodowało się nic poza wspomnianym gronkowcem metycylinowrażliwym.

Pani profesor Sands wspomniała, że choć oczekiwania i nadzieje pacjentów związane z lekami przyczynowymi są ogromne, to istnieją istotne problemy z wykonywaniem codziennych zaleceń. Prowadzone obecnie badania związane z redukcją leczenia objawowego dotyczą głównie chorych z bardzo dobrą funkcją płuc. Na pytania o to, czy widoczne jest pogorszenie realizacji zaleceń lekarskich, fizjoterapeutycznych i dietetycznych, szczególnie u pacjentów z łagodniejszym przebiegiem mukowiscydozy, i jak długofalowo planować współpracę z pacjentami odpowiedział profesor Szczepan Cofta. Uważa on, że należy położyć większy nacisk na dyscyplinę, która – jak się wydaje – u części pacjentów uległa rozluźnieniu, zarówno w zakresie diety, jak i stosowania leków oraz inhalacji. Wracając do tych chorych, którzy nie zostali objęci leczeniem przyczynowym, Pan profesor wspomniał, że sprzyja to większej trosce zespołu leczącego o tych pacjentów, ale też temu, że chorzy sami starają się bardziej mobilizować, żeby być w dobrej formie, szczególnie dotyczy to starszych pacjentów z łagodniejszymi mutacjami.

Pani profesor Sands podkreśliła ewolucję zespołów wielodyscyplinarnych w nowoczesnym leczeniu mukowiscydozy, uwzględniającą zmieniające się w czasie potrzeby pacjentów i to, że zespoły te będą inaczej pracowały i będą różnie obciążone. Z wiedzy specjalistów z Zachodu na ten temat wynika, że na pewno zwiększy się rola fizjoterapeutów, którzy mogą więcej czasu poświęcić ciężko chorym, pracując z różnymi technologiami, a z lżej chorymi mogą przejść do aktywności fizycznych. Z kolei ogromnie zajęci są obecnie dietetycy z uwagi na inne zapotrzebowanie enzymatyczne i zmieniające się profile glukozy u pacjentów leczonych modulatorami.

Na zakończenie lekarze podkreślili swoją radość z lepszego stanu tych pacjentów, którzy są na lekach przyczynowych, szczególnie Kaftrio, i wyrazili nadzieję, że dla pozostałych 10–20% nieleczonych modulatorami nadal będą prowadzone badania, a grupa leczonych poszerzy się np. o dzieci od 6 r.ż. i heterozygoty F508del. Wprowadzenie leków przyczynowych spowodowało, że chorymi na mukowiscydozę zainteresowały się nowe ośrodki dla dorosłych, które zapewne będą ubiegać się o dostęp do programu lekowego, dlatego bardzo ważne jest szkolenie i dzielenie się doświadczeniem z lekarzami, którzy przystąpią do leczenia chorych na mukowiscydozę.

Sytuacja bieżąca daje możliwość wzięcia głębszego oddechu. Pozostaje otwarta kwestia ewoluowania choroby i powrotu do ośrodków po 5, 10 czy 15 latach pacjentów w stanie ciężkim: w jaki sposób będzie odbywać się ten powrót, czy pojawią się problemy związane z kwalifikacją do przeszczepienia, czy pacjenci starsi będą spełniali kryteria wiekowe konieczne do wykonania transplantacji. Należy też pamiętać o chorobach cywilizacyjnych: otyłości i związanych z układem krążenia, które niestety nie ominą pacjentów na modulatorach.

Przypisy

1. Wynik z-score (nazywany również standardowym wynikiem) jest sposobem na porównanie wyników konkretnej osoby z wynikami „normalnej” populacji (przyp. red. na podstawie https://datascience.eu/pl/matematyka-i-statystyka/co-to-jest-z-score/). ↩︎
2. Lung clearance index –  indeks klirensu płucnego (przyp. red.). ↩︎
3. Grupowe odizolowanie (przyp. red.). ↩︎
4. Choroby wywołane przez prątki niegruźlicze (przyp. red.). ↩︎