Metody leczenia zmian wątrobowych

Leczenie CFLD (choroba wątroby związana z mukowiscydozą) jest trudne. Wymaga ścisłej współpracy gastroenterologa, dietetyka i zespołu leczącego. Chorzy powinni przestrzegać zaleceń udzielanych każdej osobie z problemami wątrobowymi, niezależnie od mukowiscydozy.

Podstawowe zasady to:

• abstynencja od alkoholu,
• unikanie leków uszkadzających wątrobę,
• wykluczenie ziołolecznictwa,
• aktualne szczepienia przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i typu B.

Żywienie

CFLD często jest przyczyną niedożywienia. Wynika to m.in. z pogorszenia wchłaniania tłuszczów wywołanego wtórnymi do cholestazy zaburzeniami w tworzeniu miceli (zob. hasło „Kwasy żółciowe” w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby). Częściej w tej grupie chorych pojawia się cukrzyca, zwykle mają oni większe zapotrzebowanie energetyczne, często dochodzi do niedoboru mikroelementów.

Pokrycie zapotrzebowania kalorycznego ma kluczowe znaczenie dla zahamowania niedożywienia. Szacuje się, że kaloryczne zapotrzebowanie dobowe wzrasta do 150% wartości niezbędnych zdrowym rówieśnikom. Wzrost potrzeb energetycznych najłatwiej pokryć poprzez zwiększanie udziału tłuszczów w diecie. Zaleca się wykorzystanie średniołańcuchowych trójglicerydów (tłuszcze MCT) oraz suplementowanie wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (dokozaheksaenowy, eikozapentaenowy).

Przy większym niedożywieniu można wprowadzić żywienie dożołądkowe, np. przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomię. Jednak w przypadku CFLD z nadciśnieniem wrotnym lekarz musi starannie rozważyć wskazania do ewentualnego założenia PEG. W tym schorzeniu zwiększa się ryzyko rozwoju żylaków wokół gastrostomii, co może powodować krwawienia z jej okolic. Bezpieczniejsze jest stosowanie żywienia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Szczególnej staranności wymaga podawanie witamin. Zaburzenia produkcji żółci i tworzenia miceli powodują nasilenie zaburzeń wchłaniania niezbędnych kwasów tłuszczowych i witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Stwierdzenie niedoborów witamin wymaga modyfikacji ich podawania i często powtarzanych kontroli – oznaczenia stężeń powinny być wykonywane nawet co 1–2 miesiące.

Suplementacja soli, zalecana u większości chorych na mukowiscydozę, w przypadku współistnienia marskości wątroby i nadciśnienia wrotnego może wymagać ograniczenia lub nawet zaprzestania dla zmniejszenia ryzyka rozwoju wodobrzusza.

Tzw. dieta wątrobowa, czyli z ograniczeniem tłuszczu przy zwiększonym spożyciu węglowodanów, nie ma praktycznego zastosowania w mukowiscydozie.

Kwas ursodeoksycholowy

Ten związek chemiczny, zwany w skrócie UDCA, jest hydrofilnym (rozpuszczalnym w wodzie) kwasem żółciowym. U człowieka stanowi on zaledwie około 3% wszystkich kwasów żółciowych (zob. również „Kwasy żółciowe” w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby). Przypuszczalne mechanizmy działania UDCA to:

• ochrona cholangiocytów przed cytotoksycznym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych – dzięki temu zmniejsza się stan zapalny wokół przewodzików żółciowych;
• stymulacja wydzielania żółci poprzez zwiększanie liczby i aktywności białek na powierzchni cholangiocytów (otwieranie aktywowanych Ca2+ kanałów chlorkowych, otwieranie kanałów purinergicznych poprzez uwalnianie ATP z cholangiocytów);
• ochrona hepatocytów przed uszkadzającym działaniem hydrofobowych kwasów żółciowych;
• działanie immunoregulacyjne, zmniejszające ekspresję nieprawidłowych cząsteczek na hepatocytach.

Dowody kliniczne na skuteczność UDCA w leczeniu zmian wątrobowych w mukowiscydozie są jak dotąd dość ograniczone:

• starsze, niekontrolowane badania kliniczne sugerują poprawę biochemiczną i kliniczną dzięki zastosowaniu UDCA;
• małe, niezaślepione, kontrolowane badanie kliniczne wykazało poprawę biochemiczną i scyntygraficzną;
• kolejne badanie, tym razem kontrolowane placebo, potwierdziło pozytywny wpływ na poprawę biochemiczną i poprawę stanu klinicznego;
• małe badanie oceniło wpływ UDCA na zmiany w budowie histologicznej; biopsję wątroby wykonywano przed, po roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia; u 7 z 10 badanych osób stwierdzono istotną poprawę obrazu histologicznego;
• 10-letnie, prospektywne badanie 70 chorych z CFLD wykazało poprawę obrazu ultrasonograficznego wątroby.

Pomimo słabych dowodów na skuteczność UDCA w CFLD grupa specjalistów powołana przez amerykańską Fundację Mukowiscydozy (Cystic Fibrosis Foundation Hepatobiliary Disease Consensus Group) rekomenduje leczenie chorych na mukowiscydozę z problemami wątrobowymi kwasem ursodeoksycholowym. Zaleca się dawkę dobową 20 mg na każdy kilogram masy ciała. Sugeruje się rozdzielanie tej dawki na co najmniej dwie porcje podawane rano i wieczorem, a jeszcze lepiej na trzy lub cztery porcje. Dzięki rozdzieleniu dawki dobowej na kilka porcji uzyskuje się lepsze wchłanianie UDCA w jelitach. Rozpoczęcie leczenia UDCA zaleca się po rozpoznaniu problemów wątrobowych.

Brak jest danych potwierdzających skuteczność profilaktycznego stosowania UDCA – jako środka zapobiegającego wystąpieniu zmian wątrobowych. Teoretycznie UDCA mógłby wykazywać takie działanie u chorych, którzy w przyszłości mieliby rozwinąć CFLD, ale jak dotąd nie są znane sposoby pozwalające na ustalenie takiej prognozy.

Dostępność w Polsce UDCA jest zarejestrowany w Polsce przez kilku producentów. W tab. 1. zebrano preparaty dostępne w aptekach wraz z ich orientacyjnymi cenami.

Tabela 1. Preparaty UDCA dostępne na rynku polskim lub w procesie rejestracji*

Nazwa	Forma	Dawka	Wielkość opakowania	Cena opakowania w zł	Cena 100 mg w zł
PROURSAN	kapsułki twarde	250 mg	10	brak w hurtowniach
			50	68	0,54
			100	125	0,50
URSOCAM	tabletki	250 mg	25	brak w hurtowniach
			100	brak w hurtowniach
URSOFALK	kapsułki	250 mg	50	brak w hurtowniach
			100	146	0,58
	tabletki powlekane *	500 mg	50	w rejestracji
			100	w rejestracji
	zawiesina *	250mg/5 ml	300 ml	w rejestracji
URSOPOL	kapsułki	150 mg	20	50	1,67
			50	100	1,33
URSOPOL	kapsułki	300 mg	20	brak w hurtowniach
			50	128	0,85

UDCA jest lekiem bezpiecznym, jednak warto pamiętać o rzadkiej możliwości wystąpienia takich działań niepożądanych, jak:

• bóle brzucha,
• zaparcia lub biegunki,
• nudności, wymioty,
• metaliczny smak w ustach,
• nadmierna suchość skóry i łamliwość włosów.

UDCA tworzy micele mniej skutecznie niż inne kwasy tłuszczowe. Może to prowadzić do nasilenia zaburzeń wchłaniania i zwiększonej utraty tłuszczu u chorych z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki. Przewlekła suplementacja UDCA może doprowadzić do niedoborów tauryny, niezbędnej do tworzenia kwasów żółciowych, co z kolei może nasilać zaburzenia wchłaniania tłuszczów. Z tego względu u chorych z niewydolną trzustką, a zwłaszcza niedożywionych, zaleca się dodatkową suplementację tauryny w dawce 30–40 mg/kg m.c. na dobę. Naturalnym źródłem tauryny są ostrygi, mięso, ryby. W formie kapsułek jest dostępna w sklepach dla sportowców jako tzw. suplement diety.

Preparaty UDCA mogą zmniejszać wchłanianie ciprofloksacyny. Skojarzenie ich stosowania z lekami zobojętniającymi zawierającymi związki glinu (np. Alumag, Alusal, Gealcid, Maalox, Manti) uniemożliwia wchłanianie UDCA. Należy wówczas zachować przynajmniej 2-godzinny odstęp między przyjęciem każdego z leków.

Warto pamiętać, że preparaty UDCA są zarejestrowane na rynku polskim tylko do leczenia objawowego pierwotnej marskości żółciowej wątroby i rozpuszczania cholesterolowych kamieni żółciowych. Wynika to z tzw. charakterystyki produktu leczniczego (ChPL), którą zatwierdza Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (www.urpl.gov.pl). Zastosowanie dowolnego preparatu UDCA poza wymienionymi wyżej wskazaniami jest działaniem dopuszczalnym, nazywanym z angielskiego „off label” (poza zarejestrowanymi wskazaniami), ale, zdaniem prawników, wymaga zgody pacjenta lub jego opiekuna prawnego. Z taką sytuacją mamy do czynienia również w przypadku leczenia kwasem ursodeoksycholowym zmian wątrobowych w mukowiscydozie.

Szczepienia – wzw B

Bardzo ważną metodą nie tyle leczenia, co zapobiegania zmianom wątrobowym są szczepienia przeciwko infekcjom wirusami zapalenia wątroby. Obecnie wszystkie małe dzieci są objęte obowiązkowym szczepieniem przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (wzw B). Zgodnie z obowiązującym w 2011 r. programem szczepień ochronnych (PSO), szczepionkę podaje się domięśniowo w następujących terminach:

• 1 dawka – w ciągu 24 godzin po urodzeniu,
• 2 dawka – w wieku 7–8 tygodni,
• 3 dawka – w 7. miesiącu życia.

Dla dzieci w wieku 14 lat, które we wczesnym dzieciństwie nie były szczepione, podaje się trzy kolejne dawki szczepionki w cyklu 0, 1, 6 miesięcy.

Szczepienie uważa się za skuteczne, jeżeli stężenie przeciwciał, wytworzonych w reakcji organizmu na podanie szczepionki, przekroczy wartość 10 mIU/ml. Uważa się, że odporność na zakażenie wzw B utrzymuje się długotrwale, dzięki mechanizmom tzw. pamięci immunologicznej. Dzięki temu, nawet u osób, u których z czasem stężenie przeciwciał znacznie się obniżyło, a nawet ich obecność zanikła, po zakażeniu wirusem HBV ich produkcja gwałtownie rośnie, zapewniając ochronę przed zakażeniem.

Taka jest teoria, ale zasady postępowania wobec pracowników ochrony zdrowia eksponowanych na materiał zakaźny przewidują u osób z niskim stężeniem przeciwciał przeprowadzenie szczepienia przypominającego lub nawet całego cyklu szczepienia podstawowego (trzy dawki 0, 1, 6 miesięcy), z zastosowaniem szczepionki innego niż dotąd producenta.

W 2005 r. opublikowano badania skuteczności szczepionek anty-HBV i znaczenia podania dawki przypominającej po 5 latach od zakończenia szczepienia podstawowego w grupie 2104 dzieci zaszczepionych Engerixem. Ochronne stężenie przeciwciał po 5 latach stwierdzono u 87,4% dzieci, natomiast w rok po podaniu dawki przypominającej u 97,9%.

Uwzględniając fakt, że chorzy na mukowiscydozę są przewlekle narażeni na możliwość kontaktu z HBV, należy okresowo sprawdzać u nich stężenie przeciwciał anty-HBs, a w przypadku niskich wartości podawać przypominające dawki szczepionki.

PSO nie przewiduje finansowania ani szczepień przypominających, ani badań stężenia przeciwciał anty-HBs.

Szczepienia – wzw A

Ten rodzaj szczepień jest mało popularny ze względu na małą częstość zachorowań w ostatnich latach. Jednak w PSO zaleca się ich wykonanie dzieciom przedszkolnym, szkolnym i młodzieży, które dotychczas nie chorowały na tę postać wzw. Szczególne znaczenie to szczepienie ma u osób wyjeżdżających do krajów o wysokiej zachorowalności na wzw A (Afryka, Azja Południowo-Wschodnia). Chorzy na mukowiscydozę powinni korzystać również z tej formy ochrony przed problemami wątrobowymi.

Szczepionkę (Np. Avaxin, Havrix, Vaqta) podaje się w dwóch dawkach, pierwsza jest traktowana jako szczepienie podstawowe, a druga dawka, przypominająca, powinna być podana po 6–12 miesiącach od pierwszej. Szczepienia są możliwe po 1. r.ż.

Szczepienia – wzw C

Niestety, takiej szczepionki jeszcze nie opracowano, mimo dużego nakładu sił i środków. Jedyną metodą obrony przed zakażeniem HCV jest unikanie tzw. „ryzykownych zachowań”, czyli stosowania wspólnych igieł lub strzykawek (głównie narkomani), posiadania dużej liczby partnerów seksualnych, uprawiania seksu bez prezerwatyw, wykonywania zabiegów tatuażu lub kolczykowania (piercing) w „podejrzanych” miejscach. Niestety, za część zakażeń odpowiada system ochrony zdrowia, do zakażenia może dochodzić np. w czasie leczenia szpitalnego, przy zabiegach stomatologicznych, leczeniu dializami itd. Dlatego warto zwracać uwagę, jak są wykonywane zabiegi przebiegające z naruszeniem ciągłości tkanek. Przed takim zabiegiem warto zapytać, czy na pewno będzie wykonany sprzętem jednorazowym (np. pobranie krwi), albo czy została przeprowadzona prawidłowa sterylizacja (dezynfekcja) wysokiego poziomu sprzętu wielorazowego.

Przewidywane metody leczenia

Poszerzanie wiedzy o patofizjologii zmian wątrobowych (zob. tekst Patogeneza zmian wątrobowych w mukowiscydozie) najprawdopodobniej pozwoli na odkrycie nowych sposobów leczenia zmian wątrobowych w mukowiscydozie. Obecnie jest kilka substancji, które być może za kilka lat okażą się skutecznymi lekami.

• Kwasy żółciowe – substancje powstałe z połączenia UDCA z innymi związkami chemicznymi, takie jak kwas tauroursodeoksycholowy (TUDCA) i kwas 24-norursodeoksycholowy; stymulują wydzielanie dwuwęglanów do żółci, zwiększają jej produkcję i wydają się wykazywać właściwości przeciwzapalne i ograniczające włóknienie.
• Stymulatory alternatywnych dróg wydzielniczych – pobudzenie takich kanałów jonowych jak chlorkowe aktywowane przez Ca2+, potasowe lub purinergiczne zwiększa wydzielanie żółci.
• Zapobieganie włóknieniu – pojawiły się sugestie, że kurkumina (o tej substancji można przeczytać więcej w Mukowiscydozie nr 17 na stronach 17–20) może hamować aktywność komórek gwiaździstych w wątrobie, dzięki czemu powstrzymuje procesy włóknienia, a nawet cofa już dokonane włóknienie.

Jednak czy którakolwiek z wyżej wymienionych potencjalnych ścieżek leczniczych okaże się realna – przekonamy się dopiero za kilka lub kilkanaście lat.

Inne leki

Uważny czytelnik zapewne zauważył, że nie wymieniłem jak dotąd takich leków „na wątrobę”, jak Essentiale forte, Esselive forte, Sylimarol, Hepa-Merz, Hepatil. Dwa ostatnie, zawierające aminokwas ornitynę, są stosowane w przypadkach skrajnie zaawansowanej marskości i tzw. śpiączki wątrobowej. Dwa pierwsze to preparaty tzw. niezbędnych fosfolipidów, które są często zalecane do stosowania w CFLD jako środki wspomagające, choć dowody na ich skuteczność są bardzo słabe. Sylimaryna była testowana głównie w zapaleniach wątroby typu C, gdzie wykazuje niewielkie działanie wspomagające. Nie badano tego leku w mukowiscydozie, jak również nie wykazano jego skuteczności w leczeniu pierwotnej marskości żółciowej.

Podsumowanie

Leczenie zmian wątrobowych w mukowiscydozie jest trudne, a liczba możliwych do zastosowania leków bardzo ograniczona. W części przypadków CFLD nie udaje się zatrzymać postępu choroby, co prowadzi do nieodwracalnego zniszczenia wątroby. W takich sytuacjach jedyną metodą ratowania życia jest przeszczep wątroby – o tym w następnym artykule.