Problemy wątrobowe w mukowiscydozie są dość wczesnym powikłaniem. U większości pacjentów rozpoznaje się je w dzieciństwie lub wieku młodzieńczym. Przedłużający się czas życia chorych na mukowiscydozę, powodujący np. zwiększenie częstości występowania cukrzycy, wydaje się nie mieć znaczenia dla schorzeń wątroby. Częstość ich występowania spada u chorych w trzeciej dekadzie życia. Niemniej jednak dotyczą one około 15–20% chorych dorosłych. Na szczęście zaawansowanie zmian zagrażające życiu zdarza się dość rzadko. Szacuje się, że 2–5% zgonów chorych na mukowiscydozę jest wywoływanych problemami wątrobowymi.

Choroba wątroby zależna od CFTR

W języku angielskim dla tego schorzenia używa się osobnego określenia: Liver Disease associated with Cystic Fibrosis (CFLD – choroba wątroby związana z mukowiscydozą). Do tej grupy zalicza się:

ogniskowe włóknienie żółciowe (marskość),
wielopłacikową marskość żółciową,
nadciśnienie wrotne,
cholestazę noworodkową,
mikropęcherzyk żółciowy,
kamicę żółciową,
zaburzenia budowy dróg żółciowych.

Ogniskowe włóknienie żółciowe (marskość)

Jego podstawą jest zatykanie przewodzików żółciowych zagęszczoną żółcią i złuszczającymi się cholangiocytami, wraz z rozplemem przewodzików żółciowych i poszerzeniem dróg wrotnych oraz stanem zapalnym i postępującym włóknieniem wokół przestrzeni wrotnych (zob. te struktury na rys. 2 w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby). Nie wiadomo, dlaczego zmiany są ogniskowe ani dlaczego tylko u mniejszości pacjentów przechodzą one w formy bardziej zaawansowane. Nie wykazano żadnej korelacji pomiędzy jakimikolwiek mutacjami genu CFTR a występowaniem i ciężkością przebiegu zmian wątrobowych (poza sugestiami opisanymi w tekście Patogeneza zmian wątrobowych w mukowiscydozie w rozdziale CFTR w mukowiscydozie). Ogniskowa marskość żółciowa to stan bardzo charakterystyczny dla mukowiscydozy, tzw. patognomoniczny.

Jak dotąd nie ustalono, czy ogniskowe włóknienie żółciowe jest odwracalne, ani nie ustalono, jak można zapobiegać jego progresji. Jednak cofanie się włóknienia powodowanego innymi schorzeniami wątroby daje nadzieję na przyszłość.

Zmiany początkowo ogniskowe, a więc rozrzucone w miąższu wątroby, z oszczędzeniem jego większej części, mogą postępować, prowadząc do zajęcia całej wątroby. Taki proces następuje u około 7–20% pacjentów z ogniskowym włóknieniem wątroby, prowadząc do powstania tzw. marskości wielopłacikowej (ang. multilobular cirrhosis).

Rozpoznanie ogniskowej marskości żółciowej jest często bardzo trudne. Chory może nie mieć żadnych uchwytnych objawów chorobowych, biochemiczna czynność wątroby może być zachowana, a badanie USG wykrywa zmiany ze słabą czułością. Ta „skryta natura” schorzenia powoduje, że jej rzeczywista częstość jest słabo poznana, a opiera się głównie na badaniach sekcyjnych.

Marskość wątroby

Cirrhosis – łacińskie określenie tego stanu pochodzi od greckiego słowa kirros, czyli „śniady”. Ta barwa odpowiada kolorowi zmienionej marsko wątroby. Istotą marskości jest przebudowa struktury narządu i układu naczyniowego oraz podzielenie miąższu wątroby na bezładnie ułożone, liczne guzki, otoczone przegrodami tkanki włóknistej. Nieodłącznym elementem tego procesu jest włóknienie narządu i procesy regeneracyjne zwiększające ryzyko rozwoju zmian nowotworowych. Włóknienie wokół zatok wątroby (zob. rys. 2 w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby) powoduje „odgrodzenie” przepływającej krwi od hepatocytów (tzw. kapilaryzacja zatok), co prowadzi do zaburzeń wymiany metabolicznej i utrudnienia przepływu krwi. Z kolei upośledzona wymiana metaboliczna nasila uszkodzenie hepatocytów, prowadząc do wzajemnego wzmacniania się tych zjawisk (błędne koło).

Marskość wątroby przez długi czas może być bezobjawowa. Wątroba ma bardzo duże rezerwy czynnościowe, co sprawia, że nawet przy zniszczeniu znacznej części jej miąższu objawy mogą być niewielkie. U chorych regularnie kontrolowanych w ośrodkach specjalistycznych najczęściej jest wykrywana w czasie corocznych badań biochemicznych i ultrasonograficznych jamy brzusznej.

Objawy kliniczne marskości wątroby pojawiają się wraz z postępem choroby i mogą być bardzo zróżnicowane. Niektóre z nich to:

osłabienie i łatwe męczenie się, uczucie „rozbicia”,
stany podgorączkowe,
utrata łaknienia, zmniejszenie masy ciała,
„kasztanowy ludzik” – szczupłe kończyny górne i dolne przy powiększonym obwodzie brzucha,
bolesne kurcze mięśni, zwłaszcza w nocy,
u mężczyzn utrata owłosienia na klatce piersiowej i pod pachami,
u kobiet nadmierne owłosienie,
palce pałeczkowate,
wzdęcia, nudności, wymioty,
pobolewanie i gniecenie w nadbrzuszu i prawej okolicy podżebrowej,
powiększenie śledziony,
powiększenie wątroby.

Marskość wątroby w mukowiscydozie jest tzw. marskością wielkoguzkową, w której guzki mają średnicę powyżej 3 mm, zatem są dobrze widoczne na powierzchni narządu. W piśmiennictwie angielskojęzycznym stosuje się dla marskości wątroby w mukowiscydozie określenie multilobular cirrhosis (wielopłacikowa marskość żółciowa) dla odróżnienia jej od marskości w następstwie innych przyczyn. Jednak niezależnie od przyczyny wygląd i zaburzenia czynności uszkodzonej wątroby są bardzo podobne. Szacuje się, że ten problem dotyczy około 17–20% chorych, a u większości z nich jest rozpoznawany poniżej 14 r.ż.

Przy znacznym zaawansowaniu zmian marskich dochodzi do rozwoju opisanego poniżej nadciśnienia wrotnego.

Nadciśnienie wrotne

Jest to stan, w którym ciśnienie w żyle wrotnej przekracza wartość 12 mm Hg. Żyła wrotna to duża żyła, do której spływa krew z jamy brzusznej, zwłaszcza z jelit, i która transportuje krew do wątroby (zob. rys. 4 w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby). Wzrost oporów dla przepływu krwi w wątrobie przekłada się na wzrost ciśnienia w żyle wrotnej. Jego prawidłowa wartość nie przekracza 10 mm Hg.

Krew niemogąca łatwo płynąć przez wątrobę do serca (przez żyły wątrobowe) „poszukuje” innych dróg, co może prowadzić do odwrócenia kierunku jej przepływu. Wzrost ciśnienia w żyle wrotnej prowadzi do powstania tzw. krążenia obocznego – a więc przepływu krwi przez połączenia żylne nieaktywne w warunkach zdrowia. Następstwem wytworzenia krążenia obocznego jest powstawanie żylaków przełyku, żylaków odbytu, poszerzenie żył wokół pępka (ich układ przypominał dawnym anatomom „głowę Meduzy”), powiększenie śledziony.

Zaburzenie przepływu krwi przez śledzionę i jej powiększenie powoduje zjawisko zwane hipersplenizmem (zespół dużej śledziony). Zdrowa śledziona jest narządem, w którym są wyłapywane i niszczone stare lub chore komórki krwi (erytrocyty, neutrofile, płytki krwi). Hipersplenizm to stan, w którym niszczenie krwinek jest nadmierne, dotyczy również zdrowych komórek i prowadzi do zaburzeń w składzie krwi (anemia, neutropenia, trombocytopenia).

Nadciśnienie wrotne przyczynia się do poszerzenia żyły wrotnej i żyły śledzionowej. Prowadzi również do zwiększonego przesączania osocza przez ściany naczyń, co może prowadzić w bardziej zaawansowanych stanach do objawu tzw. wodobrzusza, czyli nagromadzenia wolnego płynu w jamie brzusznej.

Przewlekłe nadciśnienie wrotne może prowadzić do zaburzeń mikrokrążenia w błonie śluzowej przewodu pokarmowego. W żołądku takie zmiany są określane mianem gastropatii wrotnej. Podobne zmiany występują na całej długości jelit, poczynając od dwunastnicy, a kończąc na odbytnicy. Mogą one wywoływać przewlekłe krwawienia z powierzchni śluzówki, prowadzące do trudnej w leczeniu niedokrwistości (anemii).

Cholestaza noworodkowa

Zastój żółci powodujący wzrost we krwi stężeń wszystkich jej składników jest spotykany u noworodków chorych na mukowiscydozę względnie często. Niektóre analizy mówią nawet o 35%, jednak w większości zestawień stwierdza się, że występuje u poniżej 10% noworodków.

Przyczyny cholestazy noworodkowej nie są znane, najprawdopodobniej są wieloczynnikowe. Przypuszcza się, że jej wystąpieniu może sprzyjać żywienie pozajelitowe, operacje brzuszne, zakażenia, niedrożność smółkowa.

Główne objawy to przedłużająca się żółtaczka noworodka, czasem powiększenie wątroby, mogą występować tzw. acholiczne stolce (odbarwione, gliniaste). W badaniach dodatkowych stwierdza się wysokie stężenie we krwi bilirubiny i zwiększoną aktywność enzymu enzymu GGT.

Ponieważ objawy tego schorzenia występują wcześnie, jeszcze przed uzyskaniem wyników badań przesiewowych noworodków, stąd mogą być pierwszym objawem mukowiscydozy. Jednak cholestaza to zjawisko, które występuje w wielu innych jednostkach chorobowych, stąd zwykle niezbędna jest dokładna diagnostyka. Szczególnie ważny aspekt stanowi wykluczenie tzw. atrezji dróg żółciowych.

Cholestaza u noworodków chorych na mukowiscydozę ustępuje z wiekiem, zwykle w pierwszych trzech miesiącach obniża się stężenie bilirubiny, a więc ustępuje żółtaczka, ale wysokie stężenia GGT mogą utrzymywać się znacznie dłużej. Nie stwierdzono, żeby wystąpienie cholestazy zwiększało ryzyko późniejszych zmian wątrobowych, w szczególności marskości.

Mikropęcherzyk żółciowy

Nieprawidłowości w budowie dróg żółciowych występują w mukowiscydozie dość często. Szacuje się, że około 30% chorych ma mały pęcherzyk albo tzw. mikropęcherzyk żółciowy – jest on znacznie mniejszy niż w warunkach prawidłowych, co często uniemożliwia zobaczenie go w badaniu USG. Taki pęcherzyk gromadzi mniej żółci i wydziela mniejsze jej ilości po posiłku. Może się to przekładać na zaburzenia trawienia i wchłaniania, które wówczas słabo reagują na modyfikacje suplementacji enzymatycznej. Jednak u większości chorych nie obserwuje się istotnych następstw zmian w wielkości pęcherzyka żółciowego.

Ze względu na dużą częstość tego schorzenia wysuwa się przypuszczenia, że CFTR może mieć również swoją rolę w prawidłowym rozwoju dróg żółciowych.

Kamica pęcherzyka żółciowego

Częściej występuje w mukowiscydozie niż u ludzi zdrowych. Szacuje się, że problem dotyczy 5–15% chorych i jest zwykle rozpoznawany u młodzieży i młodych dorosłych. Na szczęście objawy zapalenia pęcherzyka żółciowego wywołane kamicą występują znacznie rzadziej, u mniej niż 4% chorych. Kamienie żółciowe w mukowiscydozie składają się głównie z bilirubinianu wapnia. Ta substancja jest oporna na działanie UDCA, które wykorzystuje się do rozpuszczania kamieni zbudowanych z innych związków.

Nie ma jednolitych zaleceń dotyczących postępowania z bezobjawowymi kamieniami żółciowymi, ale zwykle zaleca się ich chirurgiczne usunięcie wraz z pęcherzykiem żółciowym (tzw. cholecystektomia).

Zaburzenia budowy dróg żółciowych

Schorzenie występujące z trudną do określenia częstością. Wraz z wprowadzeniem metody diagnostycznej zwanej cholangiografią rezonansu magnetycznego stwierdzane jest coraz częściej, choć często może być bezobjawowe. Najczęściej zmiany dotyczą przewodu żółciowego wspólnego (zob. rys. 4 w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby), który ulega różnego rodzaju przewężeniom. Mogą również powstawać zwężenia wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych podobne do stwierdzanych w innej jednostce chorobowej, tzw. stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych.

Stłuszczenie wątroby

Jest to schorzenie wątroby typowe dla mukowiscydozy, ale raczej niezwiązane z zaburzeniami wydzielania uwarunkowanymi mutacjami CFTR. Polega na nacieczeniu hepatocytów przez lipidy. Jego przyczyny w mukowiscydozie nie są dobrze poznane.

Masywne stłuszczenie wątroby, od czasu wprowadzenia badań przesiewowych oraz wczesnej interwencji żywieniowej, jest spotykane coraz rzadziej. Może ono odpowiadać za znaczne powiększenie wątroby (hepatomegalię) i wtórne poszerzenie obwodu brzucha z dodatkowymi problemami w postaci spadków stężenia glukozy we krwi (hipoglikemia). Stłuszczenie o mniejszym nasileniu jest częstszym stanem, dotyczącym nawet 20–60% chorych. Jego przyczyny nie zostały dokładnie określone. Przypuszcza się, że najprawdopodobniej mogą to być niedobory niektórych składników żywieniowych, takich jak niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe, karnityna, pierwiastki śladowe. Przypuszcza się, że mogą mu sprzyjać zaburzenia metabolizmu fosfolipidów, jak również zwiększone wytwarzanie różnych czynników zapalnych (np. cytokiny) w przebiegu przewlekłych zmian płucnych. Może występować również w przypadku nadużywania alkoholu lub w następstwie cukrzycy.

Stłuszczenie zwykle jest traktowane jako stan łagodny, ponieważ, jak dotąd, nie stwierdzano związku z późniejszym rozwojem marskości. Jednak niektóre obserwacje następstw stłuszczenia wątroby wywołanego innymi chorobami sugerują zachowanie dużej ostrożności w tej kwestii. Obserwowano bowiem ewolucję stłuszczenia w marskość.

Podstawową metodą leczenia tego stanu jest interwencja żywieniowa prowadząca do poprawy stanu odżywienia i korekcji wykrytych niedoborów.

Hepatopatia zastoinowa

U chorych z dużym zaawansowaniem zmian płucnych dochodzi do rozwoju tzw. serca płucnego. Jedną z cech tego stanu jest wzrost ciśnienia krwi w prawej części serca, co powoduje zastój krwi dotyczący również wątroby. Dochodzi wówczas do poszerzenia żył wątrobowych i wzrostu ciśnienia krwi w zatokach wątrobowych oraz powiększenia objętości całego narządu. Ten stan uszkadza hepatocyty, prowadząc do ich martwicy. Procesy gojenia mogą doprowadzać do włóknienia miąższu i tzw. „marskości sercowej”. Niestety, leczenie tego stanu jest praktycznie niemożliwe bez poprawy czynności serca i płuc. Jedyną możliwością zapobiegania „marskości” wątroby o takiej przyczynie staje się przeszczep płuc.