Patogeneza zmian wątrobowych w mukowiscydozie

Choroby wątroby to ważny problem zdrowotny, ponieważ, według różnych szacunków, dotyka on od 13 do 37% wszystkich chorych na mukowiscydozę. Szacuje się, że ich najpoważniejsza forma – wielopłacikowa marskość wątroby, dotyczy od 5 do 10% dzieci do 10 r.ż. Jednocześnie marskość wątroby jest najczęstszą, szacowaną na 2–5%, spośród pozapłucnych przyczyn zgonów chorych na mukowiscydozę.

Podstawowe przyczyny zmian wątrobowych wynikają z:

1. Zaburzeń ilości i lub czynności białka CFTR w cholangiocytach,
2. Uszkodzeń jatrogennych,
3. Pozawątrobowych zmian chorobowych w mukowiscydozie.

CFTR

Problemy wątrobowe w mukowiscydozie są uwarunkowane przede wszystkim wywołanymi chorobą podstawową zaburzeniami w ilości i (lub) czynności białka CFTR na powierzchni cholangiocytów. Sugeruje się, że obecność dwóch tzw. mutacji ciężkich (klasa I, II i III), powodujących całkowitą utratę funkcji białka CFTR, zwiększa ryzyko rozwoju zmian wątrobowych. Jak dotąd nie stwierdzono jednak korelacji między genotypem CF a występowaniem lub ciężkością zmian wątrobowych.

Obecnie powszechnie przyjęto, że podstawowa rola CFTR w wątrobie to udział w tworzeniu żółci, zwłaszcza tzw. frakcji alkalicznej, wytwarzanej w przewodzikach żółciowych przez cholangiocyty. Sprawna czynność CFTR położonego w błonie szczytowej tych komórek zapewnia wydzielanie do żółci wody i jonów wodorowęglanowych (HCO3-). Dzięki temu żółć wątrobowa ulega alkalinizacji (zmiana odczynu w kierunku zasadowym) oraz rozcieńczeniu i zmniejsza swoją lepkość. Pobudzanie czynności CFTR następuje w wyniku działania enterohormonów (sekretyna, glukagon, bombezyna).

CFTR w mukowiscydozie

W przypadku zaburzeń czynności CFTR prawdopodobnie dochodzi do rozwoju sekwencji zdarzeń przedstawionych na rysunku 1. Nieprawidłowy transport chloru i wodorowęglanów prowadzi do zagęszczenia i zwiększenia lepkości żółci, zwolnienia jej przepływu przez przewody żółciowe i ich stopniowego zatykania, co z kolei uszkadza komórki wątrobowe, a nieskuteczne mechanizmy naprawcze prowadzą do włóknienia wątroby i jej marskości.

Opisany powyżej mechanizm nie wyjaśnia, dlaczego tylko część chorych na mukowiscydozę, nawet z tymi samymi mutacjami CFTR, rozwija klinicznie istotną chorobę wątroby. Jeżeli chorzy mają nieprawidłowy bądź brakujący CFTR na szczytowej błonie cholangiocytów, dlaczego nie prowadzi to u nich do zaburzeń w wydzielaniu żółci i klinicznej manifestacji choroby? Jak widać, medycyna nie zna jeszcze odpowiedzi na wszystkie pytania. Obecnie przypuszcza się, że znaczącą rolę mogą m.in. odgrywać tzw. geny modyfikujące, czyli geny bezpośrednio niezwiązane z mukowiscydozą, ale mogące znacząco wpływać na przebieg choroby (zarówno pozytywnie, jak i negatywnie). Jak dotąd uzyskano konkretne dowody tylko na związek allelu Z genu SERPINA1 z marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym.

W cholangiocytach istnieją alternatywne drogi wydzielania Cl-, do których należą kanały chlorkowe aktywowane przez Ca2+, białko G, związane z receptorami purinergicznymi. Wydaje się, że ich aktywność może, przynajmniej częściowo, korygować defekt CFTR.

Rozważa się również możliwość udziału innych czynników uszkadzających wątrobę w mukowiscydozie, jak:

• Wydzielanie nieprawidłowych mucyn wpływających na zagęszczenie żółci, jak również zwiększona ich produkcja,
• Aktywacja komórek gwiaździstych, które wytwarzając białka pozakomórkowe (kolagen), prowadzą do tworzenia zmian bliznowatych i włóknienia wątroby; w mukowiscydozie ich aktywacja następuje ogniskowo, głównie wokół przestrzeni wrotnych, stąd nazwa wstępnej formy marskości – ogniskowa marskość żółciowa; jak dotąd czynniki aktywujące komórki gwiaździste nie są dobrze poznane,
• Zaburzenia w puli kwasów żółciowych – mutacje CFTR mogą wpływać na zaburzenia jelitowo-wątrobowej cyrkulacji kwasów żółciowych i zwiększenie syntezy bardziej hydrofobowych odmian kwasów żółciowych o większej toksyczności; ich zaleganie w wątrobie wraz ze zwiększeniem ilości lipidów w hepatocytach (stłuszczenie) prowadzi do uszkodzeń komórek wątrobowych; wykazano, że dzieci chorujące na mukowiscydozę, ale bez problemów wątrobowych, miały wyższe stężenia w żółci kwasu ursodeoksycholowego (UDCA) w porównaniu do dzieci z chorobą wątroby; na tej podstawie wysunięto hipotezę potencjalnie ochronnej roli hydrofilnych kwasów żółciowych (np. UDCA),
• Antyoksydanty – zaburzenia równowagi pomiędzy obroną antyoksydacyjną a uszkodzeniami przez wolne rodniki są stwierdzane w mukowiscydozie; mogą być wywołane zaburzeniami wchłaniania witaminy E, tokoferoli, beta-karotenu, jak również zaburzeniami transportu glutationu przez CFTR (rys. 1); niedobór antyoksydantów może ułatwiać uszkodzenia wątroby przez wolne rodniki.

Jak widać z powyższej charakterystyki, jednoznaczne określenie przyczyn i mechanizmów rozwoju uszkodzeń wątroby w mukowiscydozie jest jak na razie przedmiotem wielu hipotez. Nie ma jeszcze dowodów jednoznacznie przemawiających na korzyść którejś z nich. Pozostaje mieć nadzieję, że postęp wiedzy w zakresie patogenezy chorób wątroby doprowadzi w przyszłości do rozwoju skutecznych metod zapobiegania i leczenia.

Uszkodzenia jatrogenne

Stosowanie większości leków wiąże się z ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, w tym również uszkodzenia wątroby. Mówimy wówczas o hepatotoksyczności leku. Wątroba jest narządem odpowiedzialnym za wychwyt i metabolizm większości leków, umożliwiając ich wydalenie z organizmu.

Większość hepatotoksycznych efektów polekowych przebiega w postaci zmian martwiczych hepatocytów. Niektóre leki mogą jednak uszkadzać wybiórczo komórki śródbłonka naczyniowego, komórki gwiaździste lub cholangiocyty – powodując rozwój cholestazy. Reakcje uszkadzające hepatocyty dzieli się na dwa typy – chemiczne i tzw. idiosynkrazji:

• Uszkodzenia chemiczne zdarzają się prawie wyłącznie przy przekroczeniu dawki terapeutycznej określonego leku; szczególnie ważnym lekiem, ze względu na częstość jego stosowania, powodującym zależne od dawki uszkodzenie wątroby jest paracetamol – już dwukrotne przekroczenie maksymalnej zalecanej dawki może spowodować uszkodzenie wątroby,
• Idiosynkrazja, czyli nadwrażliwość immunologiczna lub metaboliczna na lek, jest zjawiskiem całkowicie nieprzewidywalnym; nie stwierdza się jakiejkolwiek zależności między dawką leku lub czasem jego podawania a ryzykiem wystąpienia lub nasileniem objawów uszkodzenia wątroby; do leków wyzwalających ten typ reakcji należy najpowszechniej stosowany antybiotyk – amoksycylina.

Przyczyny pozawątrobowe

Główną przyczyną wtórnych zmian wątrobowych jest ciężkie uszkodzenie płuc wynikające z naturalnej progresji zmian chorobowych w mukowiscydozie. Doprowadza ono m.in. do utrudnienia przepływu krwi przez płuca. Krew z prawej komory serca przechodzi tętnicą płucną do obu płuc, a z nich powraca żyłami płucnymi do lewego przedsionka serca. W zaawansowanym uszkodzeniu płuc przepływ krwi przez nie jest znacznie utrudniony. Prowadzi to do rozwoju tzw. serca płucnego, którego ważny objaw to zastój krwi w układzie żylnym organizmu. Częstym objawem takiego stanu są obrzęki na kończynach dolnych. Zastój krwi w żyłach i kapilarach wątrobowych i wywołany nim wzrost ciśnienia powoduje uszkodzenia i martwicę hepatocytów. W skrajnych przypadkach może dochodzić nawet do tzw. „marskości sercowej”, charakteryzującej się odkładaniem tkanki łącznej w żyłach śródzrazikowych (rys. 2 w tekście Podstawy anatomii i fizjologii wątroby).

Podziękowania

Serdecznie dziękuję Agnieszce Pogorzelskiej za przygotowanie ilustracji do tego artykułu.