Przeszczepienie płuc a wirusowe zapalenie wątroby typu C

Wirusowe zapalenie wątroby typu C (w skrócie wzw C) jest spowodowane zakażeniem jednoniciowym wirusem RNA. Około 3% ludzi na świecie jest nim zakażonych (ok. 130–160 mln), a  350 tys. umiera rocznie z jego powodu. W Polsce zakażenie dotyczy ok. 1,5% populacji (ok. 700 tys. Polaków), a  przeciwciała anty-HCV wykrywa się 0,5% dawców krwi. Nieleczona infekcja wzw C prowadzi zawsze do powstania prędzej lub później marskości wątroby i zgonu w jej wyniku. Ostre zakażenie wzw C zwykle jest bezobjawowe. U 55–85% zainfekowanych rozwija się przewlekłe zakażenie wzw C, z czego u 15–45% dochodzi do marskości wątroby w ciągu 20–30 lat. Chorzy na marskość wątroby spowodowaną wzw C są narażeni na zachorowanie na raka wątrobowokomórkowego – co jest głównym wskazaniem do przeszczepienia wątroby.

W przeciwieństwie do wzw typu B, na wzw C nie ma szczepionki i nie można się aktywnie zabezpieczyć przeciwko zakażeniu. Jednocześnie wiadomo, że wzw C jest bardzo zakaźnym wirusem i łatwiej dochodzi do zarażenia w porównaniu do wirusa HIV powodującego AIDS. Wirus wzw C jest bardziej odporny na wysychanie, wysoką temperaturę i ma większą wirulencję, czyli potencjał zakaźny.

Do niedawna wzw C było bezwzględnym przeciwwskazaniem do przeszczepienia płuc, ponieważ nie znano skutecznego leczenia tej infekcji, a  immunosupresja po transplantacji nie tylko zapobiega odrzucaniu przeszczepu, ale też obniża odporność pacjenta na wszelkie zakażenia. Wszystkie utajone, zaleczone, a  nie wyleczone infekcje mogą się w pełni rozwinąć ze zwielokrotnioną siłą. Dotyczy to nie tylko wzw C, ale też gruźlicy, zakażenia HIV oraz innych przewlekłych infekcji. Dlatego wszyscy kandydaci do transplantacji płuc są proszeni o wyleczenie zębów (likwidacja źródeł infekcji w jamie ustnej), wykonanie płukania lub sanacji zatok obocznych nosa oraz zaszczepienie, czyli wytworzenie swoich własnych komórek pamięci oraz przeciwciał przeciwko powszechnie występującym bakteriom i wirusom: grypie, pneumokokom, wzw B itd. W przypadku chorych na mukowiscydozę dochodzą zakażenia różnymi bakteriami o różnej odporności na antybiotyki, tj. Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia i innymi. Niektórych pacjentów nie można wyleczyć z tych infekcji. Transplantolodzy muszą wiedzieć, jakie leki mogą zostać użyte dla tych chorych po przeszczepieniu, kiedy immunosupresja osłabia własną odporność organizmu. W takim przypadku prosimy lekarzy opiekujących się pacjentem o wykonanie badań identyfikacji bakterii oraz antybiogramu. Czasem może wystąpić sytuacja, w której żaden antybiotyk w żadnym tolerowanym stężeniu nie jest w stanie samodzielnie zwalczyć zarazka. Ratunkiem w takim wypadku jest zbadanie skuteczności kombinacji dwóch lub trzech antybiotyków względem danego patogenu. Część z tych badań można wykonać w Polsce, a część odpłatnie za granicą, np. w laboratorium bakteriologicznym w Wyższej Szkole Medycznej w Hanowerze (MHH Hannover), Niemcy.

Wracając do wzw C – od listopada 2015 r. polskie Ministerstwo Zdrowia fi nansuje leczenie chorych zakażonych wirusem wzw C lekami nowej generacji, m.in. Sofosbuvirem. Więcej informacji na temat tego leku można znaleźć na stronie http://noweleki.hepatitisc. pl/2014/01/sofosbuvir-sovaldi-zrejestrowany-w.html.

Jak już pewnie Czytelnicy doskonale wiedzą, w ośrodku szczecińskim przeszczepiliśmy płuca dwóm chorym na mukowiscydozę, u których wcześniej potwierdzono infekcję wzw C, ale po zastosowaniu 12-tygodniowej terapii sofosbuvirem z rybawiryną doszło do całkowitej eradykacji, czyli zlikwidowania tego zakażenia. Pozwoliło to na dopuszczenie tych chorych do przeszczepienia płuc – co z powodzeniem wykonaliśmy.

Każda terapia przeciwzakaźna powinna być prowadzona przez specjalistę lekarza chorób zakaźnych. Ponadto refundacja leczenia przez Narodowy Fundusz Zdrowia dotyczy tylko oddziałów i klinik chorób zakaźnych i to tam każdy z chorych na wzw C powinien się zwrócić o leczenie.

Dokonano już porównania losów chorych – nosicieli wirusa wzw C poddanych przeszczepieniu płuc (LuTx)  z chorymi bez tej infekcji 1. Badanie retrospektywne (wsteczne) dotyczyło 17 762 przeszczepień płuc w USA w latach 1995–2011. Z  tej liczby 319 pacjentów miało serologicznie potwierdzone nosicielstwo wzw C. Chorzy byli statystycznie 1,6 roku młodsi, częściej Afroamerykanie oraz częściej z współistniejącym zakażeniem wzw B. W porównaniu do chorych bez wzw C, grupa badana z wzw C była wypisywana do domu w podobnym odsetku 89%, także śmiertelność pooperacyjna obu grup była podobna: 21% w jeden rok po przeszczepieniu oraz 30% dwa lata po przeszczepieniu. Dopiero w trzecim roku po LuTx następował istotny wzrost śmiertelności u chorych z wzw C wynoszący 42,5% w stosunku do 36,5% chorych bez wzw C. Co ciekawe, nosicielstwo wzw C po LuTx nie ma wpływu na przewlekłe odrzucanie przeszczepu.

Komentując ten artykuł, należy stwierdzić, że obecnie dysponujemy dokładniejszymi genetycznymi, a  nie tylko serologicznymi metodami diagnostycznymi wzw C. W badanym okresie do leczenia wykorzystywano interferon, który ma wiele działań niepożądanych, a także zwiększa częstość odrzucania przeszczepu. Wcześniej wspomniany Sofosbuvir jest lekiem nowej generacji DAA (ang. Direct Acting Antivirals), charakteryzującym się rzadszymi i mniej nasilonymi działaniami niepożądanymi, krótszym okresem niezbędnej terapii oraz wyższym odsetkiem wyleczeń.

W kolejnej pracy z ośrodka w Albercie 2, USA, porównano losy 27 chorych na wzw C poddanych przeszczepieniu płuc z 443 chorymi bez wzw C. Z tych 27 chorych – 5 wyeradykowano z zakażenia przed przeszczepieniem, a 14 chorych przeszczepiono pomimo dodatniego testu HCV RNA – biorcy byli dalej zakażeni wzw C. Przeżycie 1-, 3- oraz 5-letnie różniło się w sposób nieistotny statystycznie pomiędzy chorymi wzw C+ oraz wzw C-: 93–86%, 77–75% i 77–66%. Pozostałych 8 pacjentów w obserwacji długoterminowej nie wykazuje cech postępującej marskości wątroby. W opinii autorów zakażenie wzw C nie wpływa istotnie na przeżywalność po LuTx, jeśli można zastosować nowoczesną terapię antywirusową bez szkodliwszego interferonu (lek powszechnie stosowany do walki z wzw C przed wprowadzeniem Sofosbuviru).

Mówiąc o wzw C, nie sposób pominąć aspektu odnoszącego się do personelu medycznego opiekującego się takim chorym. Medycy zwyczajnie boją się infekcji, do której może łatwo dojść w trakcie przygotowań do przeszczepienia, samej operacji oraz terapii po przeszczepieniu. Aczkolwiek ryzyko zakażenia jest wpisane w nasz zawód i nie powinno odstręczać od zajmowania się chorymi z wzw C. Jednak krócej żyjący z powodu wzw C lekarz czy pielęgniarka pomogą mniejszej liczbie chorych wymagających przeszczepienia…

W badaniach nad wzw C w transplantacji narządów najwięcej danych dotyczy przeszczepiania nerek 3. Tutaj również nie stwierdza się różnicy w przeżywalności po przeszczepieniu nerek u chorych z wzw C do 5 lat od zabiegu. Dopiero w 10. roku od przeszczepienia śmiertelność u chorych z wzw C jest większa o 15%, a  głównymi przyczynami zgonów jest niewydolność wątroby i posocznica (sepsa). Ponadto zaobserwowano większą częstość występowania cukrzycy, powikłań zakaźnych, przewlekłego odrzucania oraz białkomoczu w przebiegu zapalenia kłębuszków nerkowych.

Zgodnie z zaleceniami ISHLT 4 (International Society for Heart and Lung Transplantation) z 2015 r., wzw C pozostaje względnym przeciwwskazaniem do przeszczepienia płuc. ISHLT zaleca, aby przeszczepienie płuc u chorych z wzw C rozważyć tylko w przypadku braku objawów marskości wątroby, chorych będących w trakcie właściwej terapii antywirusowej, leczonych w ośrodkach z dużym doświadczeniem leczenia wirusowego zapalenia wątroby. Niestety, brak jest tu bardziej szczegółowych zaleceń dla prowadzących programy przeszczepiania płuc zarówno co do selekcji pacjentów, jak i leczenia kandydatów do przeszczepiania płuc.

Obecnie 5 zaleca się kilka schematów leczenia wzw C wolnych od podawania interferonu, zależnych też od genotypu wirusa wzw C: cztery schematy zawierają sofosbuvir w kombinacji z rybawiryną lub ledipasvirem, lub simeprevirem, lub daclatasvirem. Dwa schematy zalecają stosowanie parytaprewiru z rytonawirem w kombinacji z ombitaswirem – z lub bez dasabuviru. W zależności od genotypu wirusa wzw C, leczenie powinno trwać od 8 tygodni (genotypy 1, 2, 4, 5) do 24 tygodni (genotyp 3) u chorych bez marskości wątroby. Pacjenci z marskością wątroby powinni być leczeni dłużej, ale nie więcej niż 24 tygodnie. Dokładniejsze dawkowanie leku – do przeczytania w artykule 6. Nie będę tutaj streszczał mechanizmu działania leków, to pozostawmy fachowcom – lekarzom z oddziałów i klinik chorób zakaźnych.

Lekarze zajmujący się chorymi po przeszczepieniu płuc z wzw C powinni zawsze brać pod uwagę interakcję leków antywirusowych z lekami immunosupresyjnymi, przeciwgrzybiczymi i pozostałymi. Nie wdając się w szczegóły, najwięcej niekorzystnych interakcji przejawia simeprevir, zwłaszcza z cyklosporyną oraz lekami przeciwgrzybiczymi. Najmniej interakcji powoduje przede wszystkim sofosbuvir, daclatasvir oraz ledipasvir. Nowoczesne leki przeciwwirusowe nie wchodzą prawie w ogóle w interakcje z mykofenolanem mofetylu ani azatiopryną.

Nie jest dostatecznie jasne, czy leczenie przeciwwirusowe wzw C lepiej stosować przed czy po przeszczepieniu narządu innego niż wątroba. Generalnie genotypy 1 i 4 wzw C lepiej jest leczyć przed przeszczepieniem, a genotypy 2, 3, 5 i 6 – leczyć po przeszczepieniu. Wyleczenie przed przeszczepieniem jest korzystniejsze dla ośrodka zajmującego się transplantacją, ale jednocześnie może opóźnić sam moment przeszczepienia. Z kolei leczenie po przeszczepieniu wpływa na interakcje z lekami immunosupresyjnymi. Jak państwo widzą – decyzja nie jest łatwa.

Ponadto należy rozważyć sytuację, kiedy dostępny jest dawca narządu z infekcją wzw C. Obecnie nie poleca się go biorcy wzw C ujemnemu, ale biorcy z obecnym wzw C takie przeszczepienie mniej zaszkodzi. Udowodniono, że biorca nerki wzw C dodatni po przeszczepieniu narządu od dawcy wzw C dodatniego żyje dłużej i w lepszym komforcie niż bez przeszczepienia.

Podsumowując, nowe schematy leczenia wzw C pozbawione interferonu dają większą szansę na wyleczenie z choroby, mają mniej działań niepożądanych i w większym odsetku prowadzą do całkowitego wyleczenia infekcji. Wzw C nie jest już obecnie bezwzględnym, a  jedynie względnym przeciwwskazaniem do przeszczepienia płuc. Należy dążyć do eradykacji wirusa przed przeszczepieniem, ale leczenie po przeszczepieniu płuc jest także możliwe. Wydaje się, że okresie do 5 lat od przeszczepienia przeżywalność pacjentów z i bez wzw C jest podobna, a dopiero po 10 latach od przeszczepienia chorzy z wzw C mają gorsze wyniki przeżywalności, co w przypadku przeżyć po przeszczepieniu płuc ma drugorzędne znaczenie.

Bibliografia

1. Koenig A., Stepanova M., Saab S., Ahmed A., Wong R., Younossi ZM. Longterm outcomes of lung transplant recipients with hepatitis C infection: a retrospective study of the U.S. transplant registry. Aliment Pharmacol Ther. 2016 Aug; 44 (3): 271–278, doi: 10.1111/apt.13693.
2. Doucette K.E., Halloran K., Kapasi A., Lien D., Weinkauf J.G. Outcomes of Lung Transplantation in Recipients With Hepatitis C Virus Infection. Am J Transplant. 2016 Aug; 16 (8): 2445–2452.
3. Belga S., Doucette K.E. Hepatitis C in nonhepatic solid organ transplant candidates and recipients: A new horizon. World J Gastroenterol. 2016 Jan 28; 22 (4): 1650–1663, doi: 10.3748/wjg.v22.i4.1650. Review.
4. Weill D., Benden C., Corris P.A., Dark J.H., Davis R.D., Keshavjee S., Lederer D.J., Mulligan
   M. J., Patterson G.A., Singer L.G., Snell G.I., Verleden G.M., Zamora M.R., Glanville A.R. A  consensus document for the selection of lung transplant candidates: 2014 – an update from the Pulmonary Transplantation Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2015 Jan; 34(1): 1–15.