Mukowiscydoza jest chorobą ogólnoustrojową z dominacją zmian patologicznych w obrębie układu oddechowego i w trzustce. Zmiany oskrzelowo-płucne u większości pacjentów warunkują stopień ciężkości choroby. Wraz z postępem w leczeniu mukowiscydozy i wydłużeniem czasu życia wzrasta odsetek chorych z zajęciem wątroby i dróg żółciowych. Objawy „wątrobowe” ujawniają się bowiem na ogół później niż zmiany w układzie oddechowym.
Nie wykazano bezpośredniej zależności między rodzajem mutacji genu CFTR a nasileniem zmian w wątrobie. Patologia wątroby związana jest z mutacjami odpowiedzialnymi za niewydolność trzustki, które występują u około 85% chorych. Najczęstsza w krajach europejskich mutacja delta F508 również warunkuje niewydolność trzustki. Patologia wątroby może pojawiać się już w okresie noworodkowym jako przedłużająca się żółtaczka cholestatyczna (spowodowana utrudnieniem odpływu żółci). Noworodki wymagają wówczas diagnostyki szpitalnej w celu różnicowania z innymi przyczynami cholestazy. Bardzo ważne jest odróżnienie mukowiscydozy od niedrożności dróg żółciowych, która wymaga leczenia operacyjnego. Przebycie cholestazy noworodkowej nie przesądza o dalszym rozwoju zmian w wątrobie. Dzieciom z rozpoznaną mukowiscydozą, po przebyciu cholestazy noworodkowej, zaleca się przewlekłe leczenie kwasem ursodezoksycholowym. Lek ten wspomaga czynność wątroby i wydzielanie żółci. U starszych dzieci i dorosłych zajęcie wątroby obejmuje 3 stopnie zaawansowania choroby; stłuszczenie wątroby lub stłuszczenie z zapaleniem, ogniskową marskość żółciową i wielozrazikową marskość wątroby. Stłuszczenie wątroby to proces odwracalny, a jego przyczyna jest złożona i wieloczynnikowa.
Stłuszczenie wątroby, zwłaszcza w cięższej postaci stłuszczenia z zapaleniem, występuje przede wszystkim u osób otyłych. U chorych z mukowiscydozą obserwujemy jednak najczęściej niedożywienie, a nie otyłość. Dlatego też poszukiwane są inne czynniki wywołujące stłuszczenie wątroby. Rozważa się zmiany w składzie żółci, niedobór karnityny, a także niedobór i zmieniony profil niezbędnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych. Te 2 ostatnie czynniki mogą być odpowiedzialne za rozwój stresu oksydacyjnego. Postępowanie lecznicze w stłuszczeniu wątroby powinno przeciwdziałać wymienionym powyżej czynnikom, prawdopodobnie odpowiedzialnym za to powikłanie mukowiscydozy. Poprawę w składzie żółci uzyskać możemy, stosując wspomniane już preparaty kwasu ursodezoksycholowego. Leki te zmniejszają też skłonność do kamicy żółciowej należącą do powikłań żółciowych mukowiscydozy. Niedoborom karnityny zapobiegamy, stosując dietę bogatą w mięso wołowe i wieprzowe oraz nabiał. W celu uzupełnienia niedoboru wielonienasyconych kwasów tłuszczowych zalecamy spożywanie ryb morskich lub preparatów omega-3. W zapobieganiu skutkom stresu oksydacyjnego zaleca się też stosowanie witaminy E, C, selenu i beta karotenu. Bardzo ważna jest poprawa stanu odżywienia z uwzględnieniem zwiększonego zapotrzebowania energetycznego spowodowanego zaburzeniami trawienia i wchłaniania oraz często zwiększoną pracą mięśni oddechowych. W przypadku braku możliwości zapewnienia odpowiedniej ilości pożywienia drogą doustną należy rozważyć wykonanie przezskórnej endoskopowej gastrostomii.
Marskość wątroby definiuje się jako przebudowę struktury narządu z rozwojem guzków regeneracyjnych i włóknieniem. Marskość jest procesem dynamicznym prowadzącym od okresu wyrównania do niewydolności wątroby. W początkowej fazie choroby objawy kliniczne są niecharakterystyczne; ogólne osłabienie („rozbicie”), następnie pojawiać się może zażółcenie skóry, zmiany naczyniowe na skórze (rozszerzenia drobnych naczyń krwionośnych na twarzy, „pajączki”, rumień dłoni i stóp), ginekomastia u mężczyzn, zaburzenia miesiączkowania u kobiet, obrzęki obwodowe. W zaawansowanej marskości wątroby dochodzi do rozwoju nadciśnienia wrotnego z rozwojem żylaków przełyku i powiększeniem śledziony, pojawiać się może wodobrzusze (obecność płynu w jamie otrzewnowej) oraz zaburzenia neuropsychiatryczne (encefalopatia wrotna). Do ciężkich powikłań zaawansowanej marskości wątroby należą spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej, zespół wątrobowo-nerkowy oraz zespół wątrobowo-płucny. Podstawowe badania laboratoryjne mogą wykazać wzrost stężenia bilirubiny (odpowiadający stopniu zażółcenia skóry), aminotransferazy (AST, ALT) mogą pozostawać prawidłowe lub wykazywać nieznacznie podwyższenie. Laboratoryjnym wykładnikiem zaburzeń krzepnięcia jest wydłużenie czasu protrombinowego (wzrost INR, obniżenie wskaźnika Quicka). Zaburzona synteza białka objawia się obniżonym stężeniem albumin. Marskość wątroby w przebiegu mukowiscydozy objawia się przede wszystkim rozwojem nadciśnienia wrotnego, natomiast czynność wątroby (np. w zakresie produkcji białek, czynników krzepnięcia) może długo pozostawać niezaburzona.
Ze względu na kluczową rolę nadciśnienia wrotnego w rozwoju patologii wątroby u chorych z mukowiscydozą to zagadnienie wymaga szerszego omówienia. Narządy wewnętrzne w naszym organizmie zaopatrywane są utlenowaną krwią przez naczynia tętnicze, a odpływ następuje żyłami. Wątroba posiada natomiast podwójne unaczynienie; krew dopływa do niej tętnicą oraz żyłą wrotną (nazwa pochodzi od tzw. wrót wątroby – miejsca, w którym żyła wnika do miąższu wątroby). Krew z wątroby odpływa natomiast żyłami wątrobowymi. To specyficzne unaczynienie wątroby wynika ze złożonej funkcji wątroby obejmującej między innymi metabolizowanie wchłoniętych w przewodzie pokarmowym substancji odżywczych (również leków), a także „odtruwanie” substancji szkodliwych. Żylny układ wrotny prowadzi krew z narządów jamy brzusznej (żołądka, jelita cienkiego i grubego, śledziony) do wątroby. Śledziona, chociaż położona w jamie brzusznej, nie spełnia funkcji związanej z przewodem pokarmowym. Śledziona pełni funkcje związane z układem odpornościowym człowieka oraz usuwa „stare” i uszkodzone krwinki (czerwone, białe i płytki krwi). Śledziona nie jest niezbędna do życia, jednakże jej usunięcie naraża pacjenta na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń. Wzrost ciśnienia w układzie żyły wrotnej u chorych z marskością wątroby spowodowany jest przede wszystkim wzrostem oporu (utrudnieniem przepływu krwi) w wewnątrzwątrobowych rozgałęzieniach żyły wrotnej. Dochodzi do rozwoju krążenia obocznego omijającego wątrobę. U chorych obserwujemy poszerzone naczynia żylne na skórze klatki piersiowej i brzucha. Niebezpieczeństwo dla pacjenta stanowi rozwój niewidocznego, bo położonego wewnątrz organizmu krążenia omijającego wątrobę pod postacią żylaków przełyku. Żylaki przełyku w początkowej fazie rozwoju widoczne są w badaniu endoskopowym jako poszerzone, nieco uwypuklone do światła przełyku naczynia żylne. W miarę ich rozwoju wypełniać mogą prawie całe światło przełyku i obejmować również żołądek (żylaki podwpustowe). Rzadko żylaki pojawiają się w innych odcinkach przewodu pokarmowego (np. żylaki odbytu). Największym zagrożeniem dla chorych z obecnymi żylakami przełyku jest możliwość wystąpienia krwotoku, który może przebiegać dramatycznie, zagrażając nawet życiu. Z tego powodu leczenie nadciśnienia wrotnego koncentruje się przede wszystkim na zapobieganiu krwotokom. Żylaki przełyku rozpoznajemy badaniem endoskopowym (gastroskopowym). Badanie to polega na wprowadzeniu przez usta giętkiej sondy, najczęściej o średnicy 8–9 mm (dostępne są też endoskopy pediatryczne o średnicy 5–6 mm) i bezpośrednim oglądaniu górnego odcinka przewodu pokarmowego (ocenia się przełyk, żołądek i początkową część dwunastnicy). Badanie to nie jest bolesne, wymaga jednak współpracy z pacjentem. U dzieci poniżej 12 lat najczęściej konieczne wykonanie badania w znieczuleniu ogólnym (narkozie). Znieczulenie ogólne nie jest korzystne u dzieci z mukowiscydozą ze względu na współistniejące zmiany oddechowe. Dlatego też należy kierować na badanie tych pacjentów z mukowiscydozą, u których podejrzenie obecności żylaków przełyku jest uzasadnione. Należą do nich chorzy z powiększoną śledzioną (dolny biegun śledziony wyczuwalny palpacyjnie poniżej lewego łuku żebrowego, powiększenie śledziony potwierdzone w badaniu USG), zwolnionym przepływem krwi w żyle wrotnej (pomiar prędkości przepływu krwi wykonuje się w badaniu USG metodą Dopplera) i chorzy z wyraźnie poszerzonymi naczyniami żylnymi na skórze klatki piersiowej i brzucha.
U chorych z obecnymi żylakami przełyku niewskazane jest podawanie leków przeciwgorączkowych (przeciwbólowych i przeciwzapalnych) zawierających w swoim składzie ibuprofen lub kwas acetylosalicylowy (popularna aspiryna). Leki wykazują drażniące działanie na błonę śluzową przewodu pokarmowego i mogą wyzwalać krwotok. Należy podkreślić, że leki te wywołują działanie ogólne i dlatego ich droga podania nie ma znaczenia (szkodliwe działanie na błonę śluzową przełyku i żołądka wykazuje ibuprofen podawany także doodbytniczo w czopku). W leczeniu żylaków przełyku stosujemy przede wszystkim metody endoskopowe. Początkowo były to zabiegi sklerotyzacji (obliteracji), polegające na ostrzykiwaniu żylaków środkami wywołującymi stopniowe ich zarastanie. Zabiegi te (wykonywane w znieczuleniu ogólnym) były mało skuteczne i wymagały wielokrotnego powtarzania. Od ponad 10 lat sklerotyzacje zastąpiliśmy zabiegami endoskopowego opaskowania (podwiązywania) żylaków. Na żylaki przełyku zakłada się gumowe opaski, które powodują, że podwiązane w ten sposób żylaki po kilku dniach ulegają demarkacji i odpadają. Według naszego doświadczenia metoda ta jest bezpieczniejsza od sklerotyzacji; powoduje mniej powikłań, wymaga mniejszej liczby zabiegów. Należy podkreślić, że opaskowanie żylaków może skutecznie wyeliminować ich obecność, natomiast nie leczy istoty choroby (nie leczy marskości wątroby). U chorych, u których metody endoskopowe nie przynoszą efektów (żylaki nawracają lub rozwijają się w innym odcinku przewodu pokarmowego – żylaki żołądka lub rzadziej odbytu), rozważa się leczenie operacyjne (zespolenie naczyniowe łączące żyły układu wrotnego z żyłami tzw. systemowymi – dorzecza żyły głównej dolnej). Obecnie jednak tych chorych kwalifikujemy raczej już do przeszczepienia wątroby niż do operacji naczyniowej, zwłaszcza jeżeli wystąpią i inne cechy niewydolności wątroby.
Nadczynność powiększonej śledziony objawiająca się spadkiem liczby krwinek płytkowych (w następnej kolejności również krwinek białych) to obok żylaków przełyku główny objaw nadciśnienia wrotnego. Objawy krwotoczne małopłytkowości pojawiają się przy spadku liczby płytek poniżej 50 tys./mm3. Należą do nich: obecność na skórze licznych drobnych wybroczyn, krwawienia z nosa, przedłużone krwawienie po skaleczeniu, natychmiastowe, ale rzadko długotrwałe krwawienie po usunięciu zębów. Nie dysponujemy farmakologicznymi możliwościami podniesienia liczby płytek. Radykalny wzrost ich liczby osiągnąć można jedynie poprzez operacyjne usunięcie śledziony. Zabieg ten nie jest jednak zalecany w leczeniu nadciśnienia wrotnego. W wybranych przypadkach decydujemy się jednak na usunięcie śledziony równocześnie z transplantacją wątroby.
Wymienione powyżej powikłania marskości wątroby: wodobrzusze, encefalopatia wrotna, zespół wątrobowo-nerkowy i wątrobowo-płucny związane są również z nadciśnieniem wrotnym. Warunkiem gromadzenia się nadmiernej ilości płynu w jamie otrzewnowej (wodobrzusze) jest oprócz nadciśnienia wrotnego upośledzona czynność wątroby w zakresie syntezy białek (albumin). W leczeniu stosujemy leki moczopędne, ograniczenia w spożyciu sodu (soli kuchennej), czasami konieczny jest upust płynu. Powikłaniem wodobrzusza może być rozwój spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej wymagający leczenia antybiotykami. Encefalopatia wrotna spowodowana jest toksycznym działaniem substancji nagromadzonych we krwi z powodu zaburzeń czynności metabolicznych i detoksykacyjnych wątroby. Duże znaczenie w jej rozwoju odgrywa obecność krążenia obocznego (w tym żylaków przełyku) omijającego wątrobę. Encefalopatia nasila się po operacyjnym leczeniu nadciśnienia wrotnego, albowiem zwiększa się ilość krwi omijającej wątrobę przez zespolenia omijające. Początkowe objawy encefalopatii mogą być bardzo dyskretne (np. zaburzenia rytmu snu i czuwania). Skrajna postać encefalopatii to śpiączka wątrobowa. Terminem zespołu wątrobowo-nerkowego określa się czynnościowe (ustępujące po transplantacji wątroby) zaburzenie czynności nerek. Zespół wątrobowo-płucny to zaburzenie utlenowania krwi w płucach spowodowane obecnością połączeń tętniczo-żylnych w płucach omijających pęcherzyki płucne. Drugi możliwy mechanizm tego zespołu to poszerzenie drobnych naczyń krwionośnych w płucach, które uniemożliwiają prawidłowe utlenowanie krwi. Pojawia się duszność, początkowo tylko podczas wysiłku, następnie stała, sinica. Charakterystyczne jest zmniejszanie duszności w pozycji leżącej. Podawanie tlenu nie zawsze odnosi skutek, szczególnie u chorych z obecnością połączeń tętniczo-żylnych w płucach. Zmiany w krążeniu płucnym mają charakter czynnościowy i podobnie jak w zespole wątrobowo-nerkowym ustępują, chociaż nie natychmiastowo, po udanym przeszczepieniu wątroby.
Postępująca niewydolność wątroby stanowi wskazania do transplantacji wątroby. Przeszczepienie wątroby stanowi obecnie zaakceptowaną metodę leczenia zaawansowanej marskości wątroby. Podjęcie decyzji o konieczności wykonania przeszczepienia wątroby jest trudne. Należy uwzględnić istniejące ryzyko związane z samą operacją mimo coraz to lepszych wyników. Operacja wymaga wykonania licznych precyzyjnych zespoleń naczyniowych i zespoleń dróg żółciowych. Czas zabiegu może przekraczać 10 godzin. Zbyt wczesna kwalifikacja naraża pacjenta na ryzyko związane z poważnym zabiegiem chirurgicznym. Odwlekanie decyzji o transplantacji może powodować, że ryzyko operacji u pacjenta wyniszczonego, w szczególności niedożywionego, znacznie wzrośnie. W kwalifikacji chorych dzieci do transplantacji stosowana jest skala PELD. Obejmuje ona 4 parametry: stężenie albumin, stężenie bilirubiny, czas protrombinowy (wyrażony jako INR), niedobór wzrostu. Punktacja w skali PELD u dzieci z mukowiscydozą jest jednak nieprzydatna. Dzieci te, jak już wspomniałem, często długo mają zachowaną prawidłową czynność wątroby, a dominuje u nich nadciśnienie wrotne, które w tej skali nie jest uwzględnione. U chorych z mukowiscydozą bardzo istotny problem stanowi stopień zaawansowania zmian oskrzelowo-płucnych. Do przeszczepienia wątroby kwalifikuje się chorych, u których w spirometrii wskaźnik FEV1 przekracza 50% wartości należnej. U chorych z bardziej zaawansowanymi zmianami w układzie oddechowym należy rozważyć podwójną transplantację (wątroba plus płuca) możliwą do przeprowadzenia tylko w wiodących na świecie ośrodkach transplantacyjnych. Pilnym wskazaniem do transplantacji jest rozwój zespołu wątrobowo-nerkowego i wątrobowo-płucnego.
Przeszczepiany narząd może pochodzić od osoby zmarłej lub wykonuje się pobranie narządu od żywego spokrewnionego dawcy (tzw. przeszczepienie rodzinne). Dawcą fragmentu wątroby najczęściej są rodzice, a w wyjątkowych sytuacjach (po uzyskaniu zgody sądu) inni członkowie rodziny (np. wujek, dorosły brat lub siostra). Przeszczepienie „rodzinne” umożliwia wykonanie operacji w trybie planowym. Nie można jednak bagatelizować ryzyka wystąpienia powikłań podczas i po operacji u dawcy. Potencjalni dawcy poddawani są szczegółowym badaniom, istotne znaczenie ma też rozmowa z psychologiem. Niedopuszczalne jest wywieranie presji na potencjalnych dawców, zarówno ze strony personelu medycznego, jak i innych członków rodziny. Transplantacje „rodzinne” możliwe są u małych dzieci, albowiem z jednej strony biorca musi otrzymać dostatecznie duży fragment wątroby, a z drugiej strony dawca musi sprawnie funkcjonować z pozostawioną częścią wątroby. Przeszczepiany fragment wątroby powinien odpowiadać 1–2% masy ciała dziecka. Szczegółowe badanie obrazowe (spiralna tomografia komputerowa w projekcji 3D) pozwala ocenić wolumetrię (objętość wątroby), a także szczegółową jej budowę z uwzględnieniem unaczynienia. Potencjalny dawca fragmentu wątroby powinien być ogólnie zdrowy, bez nałogów, w dobrym stanie odżywienia. Otyłość stanowi przeciwwskazanie, zwiększa bowiem ryzyko okołooperacyjne u dawcy. Konieczne jest przeprowadzenie cyklu szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, jeżeli potencjalni dawcy nie byli szczepieni w dzieciństwie.
Pacjenci zakwalifikowani do transplantacji wątroby, po badaniach w szpitalu (oceniających nie tylko czynność wątroby, ale też układ krążenia, stan uodpornienia przeciwko infekcjom wirusowym), pozostają pod opieką Poradni Chorób i Transplantacji w Instytucie „Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. W oczekiwaniu na operację należy dążyć do poprawy stanu odżywienia, uzupełnić szczepienia ochronne, przeprowadzić leczenie stomatologiczne. U chorych z żylakami nie można wykonać przezskórnej endoskopowej gastrostomii (rurka gastrostomijna wprowadzana do żołądka przez usta i przełyk może uszkodzić żylaki i wywołać krwotok). Program szczepień ochronnych obejmuje szczepienia zgodne z kalendarzem szczepień i dodatkowe (przeciwko pneumokokom, meningokokom, Haemophilus influenzae, ospie wietrznej, grypie). Konieczna jest suplementacja witaminami, szczególnie rozpuszczalnymi w tłuszczach (A, D, E, K) i podawanie kwasu ursodezoksycholowego.
Wraz z rozwojem transplantologii zmniejsza się liczba bezwzględnych przeciwwskazań do zabiegu. Należą do nich: uogólnione zakażenie (posocznica), niewydolność krążenia i niewydolność oddechowa, pozawątrobowe nowotwory złośliwe, ciężkie zaburzenia neurologiczne. Nie stanowi obecnie przeciwwskazania przebyte wirusowe zapalenie wątroby typu B (pacjenci wymagają jednak specjalnego przygotowania w okresie okołooperacyjnym i po transplantacji), a także zakażenie HIV oraz kolonizacja układu oddechowego bakteriami Pseudomonas aeruginosa.
W bezpośrednim okresie pooperacyjnym największym zagrożeniem dla pacjentów są zakażenia bakteryjne i grzybicze, a w późniejszym okresie infekcje wirusowe, szczególnie zakażenie wirusem cytomegalii (CMV). Do powikłań chirurgicznych należą zakrzepy naczyniowe i powikłania żółciowe. Zakrzep tętnicy wątrobowej, o ile nie uda się go udrożnić operacyjnie, może prowadzić do martwicy przeszczepionej wątroby i konieczności ponownej transplantacji. Zakrzep tętnicy wątrobowej w późniejszym okresie często powoduje zwężenie dróg żółciowych. Zakrzep w żyle wrotnej we wczesnym okresie pooperacyjnym może również powodować martwicę przeszczepionego narządu, a w okresie późniejszym po transplantacji prowadzi do rozwoju nadciśnienia wrotnego. Do powikłań żółciowych należą przecieki żółci, przetoki żółciowe oraz zwężenia dróg żółciowych. Leczenie tych powikłań najczęściej jest operacyjne. Zwężenia dróg żółciowych u wielu pacjentów można rozszerzać metodą endoskopową lub drogą przezskórną i przezwątrobową.
Pacjenci po przeszczepieniu wątroby wymagają leczenia immunosupresyjnego (obniżającego odporność). Układ odpornościowy człowieka jest niezwykle skomplikowany, stale dokonywane są nowe odkrycia w tej dziedzinie. W największym skrócie można powiedzieć, że układ odpornościowy kieruje się przeciwko wszystkiemu temu, co dla naszego organizmu jest obce. Te obce, czyli wrogie dla nas czynniki podzielić można na 3 grupy. Pierwsza z nich obejmuje chorobotwórcze bakterie, wirusy i grzyby. Druga grupa to pojawiające się w organizmie komórki nowotworowe, a trzecia to właśnie przeszczepione narządy. Niestety, nie udało się opracować takich leków immunosupresyjnych, które by wybiórczo zapobiegały zwalczaniu przez organizm przeszczepionego narządu (reakcji odrzucania), a nie narażałyby organizmu na zakażenia i zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów. Do leków immunosupresyjnych należą: sterydy, cyklosporyna, takrolimus, mykofenolan mofetilu, azatiopryna, rapamycyna. Nie ma oczywiście leków idealnych, każdy z nich wywołuje objawy uboczne. Leki sterydowe należą, obok azatiopryny, do pierwszych leków stosowanych w transplantologii. Działają immunosupresyjnie i przeciwzapalnie. Wywołują liczne objawy niepożądane: nadciśnienie tętnicze, nietolerancję glukozy (skłonność do cukrzycy), otyłość, zaburzenie wzrastania u dzieci, osteoporozę (rozrzedzenie kości) ze zwiększoną skłonnością do złamań, podrażnienie śluzówki żołądka, czasami objawy ze strony centralnego układu nerwowego (psychozy, guzy rzekome). Obecnie ograniczamy ich stosowanie i podawane są krótko, przede wszystkim podczas operacji. Sterydy, i to w dużych dawkach, stosowane są natomiast w leczeniu reakcji ostrego odrzucania. Głównym objawem niepożądanym podczas leczenia cyklosporyną jest uszkodzenie nerek, ponadto może wystąpić nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, obniżenie stężenia magnezu we krwi, zaburzenia neurologiczne (drgawki, bóle głowy), przerost dziąseł, hirsutyzm (nadmierny meszek na skórze). Takrolimus, którego mechanizm działania immunosupresyjnego jest podobny do cyklosporyny, działa szkodliwie na nerki, rzadziej niż cyklosporyna wywołuje nadciśnienie tętnicze, częściej natomiast wywołuje cukrzycę i powikłania neurologiczne. W przeciwieństwie do cyklosporyny nie powoduje przerostu dziąseł ani hirsutyzmu. Takrolimus może szkodliwie działać na serce, wywołując przerost serca (kardiomiopatie). Podczas leczenia mykofenolanem mofetilu wystąpić mogą biegunki, na ogół ustępujące po zmniejszeniu dawki leku. Innym objawem niepożądanym stosowania tego leku jest uszkodzenie szpiku kostnego objawiające się zmniejszeniem liczby białych krwinek (leukopenią). Najczęstszy objaw niepożądany azatiopryny to uszkodzenie szpiku z leukopenią. Głównym objawem niepożądanym rapamycyny jest zaburzenie gospodarki tłuszczowej ze wzrostem stężenia cholesterolu, a także małopłytkowość. Dla zminimalizowania objawów ubocznych lepiej jest stosować dwa leki naraz w mniejszych dawkach niż pojedynczy lek w większej dawce. Leki immunosupresyjne dobiera się indywidualnie. Najczęstszym zestawieniem leków immunosupresyjnych jest podawanie takrolimusu z mykofenolanem mofetilu. W miarę upływającego czasu od transplantacji dawkowanie leków ulega zmniejszaniu, ale nigdy nie można ich całkowicie odstawić. Podczas leczenia cyklosporyną, takrolimusem, rapamycyną konieczne jest kontrolowanie stężenia leków we krwi. Pacjenci pediatryczni mogą wykonywać takie badania tylko w Centrum Zdrowia Dziecka. Zbyt niskie stężenie leków immunosupresyjnych naraża chorych na reakcje odrzucania, a zbyt wysokie ich stężenie we krwi na wymienione objawy niepożądane, a także na zwiększone ryzyko zakażeń.
Przeszczepiona wątroba, w porównaniu z innymi przeszczepianym narządami (nerki, serce, płuca), jest stosunkowo dobrze tolerowana przez organizm biorcy. Zgodność tkankowa (w układzie HLA) prawdopodobnie nie ma znaczenia. W przypadkach pilnych dopuszczalne jest nawet wykonanie przeszczepienia wątroby od dawcy z niezgodną z biorcą grupą krwi w układzie AB0. Pacjenci ci wymagają jednak zwiększonej immunosupresji, a odległe wyniki są u nich gorsze niż u chorych po przeszczepieniach zgodnych w układzie AB0. Po transplantacji wątroby wystąpić może jednak reakcja ostrego odrzucania, która stanowi zapalną reakcję organizmu na przeszczepiony, a więc obcy narząd. Reakcja ostrego odrzucania rzadko wywołuje objawy kliniczne (ogólne złe samopoczucie, żółtaczkę, gorączkę). W badaniach laboratoryjnych stwierdza się wzrost aktywności transaminaz (ALT, AST) i gamma glutamylotranspeptydazy (GGTP). Ze względu na „niemy” klinicznie przebieg tej reakcji tak ważne jest częste wykonywanie kontrolnych badań laboratoryjnych, zwłaszcza we wczesnym okresie pooperacyjnym. U większości chorych proces ostrego odrzucania jest odwracalny, a w leczeniu stosuje się sterydy. Po przebyciu reakcji ostrego odrzucania należy rozważyć modyfikację (zwiększenie) leczenia immunosupresyjnego. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby wystąpić też może proces przewlekłego odrzucania, w którym dochodzi do zanikania wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Pojawia się żółtaczka, świąd skóry. Rokowanie jest poważne, może dochodzić do konieczności retransplantacji (ponownego przeszczepienia) wątroby. Do powikłań związanych z immunosupresją należy także potransplantacyjna choroba limfoproliferacyjna (PTLD). Istotą PTLD jest rozrost układu chłonnego pod wpływem zakażenia wirusem EBV (wirus Epsteina-Barra). Wirus ten wywołuje również mononukleozę zakaźną. W leczeniu stosujemy przede wszystkim znaczne zmniejszenie, a nawet niekiedy odstawienie immunosupresji oraz leki przeciwwirusowe (gancyklovir).
Mendizabal i wsp. podsumowali amerykańskie doświadczenie w przeszczepieniach wątroby oparte o dane UNOS (United Network for Organ Sharing). Transplantacje wykonano u 148 dzieci i 55 dorosłych. 5-letnie przeżycie uzyskano u 85,8% dzieci i 72,7% dorosłych i było niższe w porównaniu z pacjentami, u których przeszczepienie wątroby wykonano z innych niż mukowiscydoza wskazań. Transplantacje wątroby prawdopodobnie poprawiają czynność układu oddechowego i stan odżywienia. Melzi w pracy opartej na kwestionariuszu rozesłanym do ośrodków transplantacyjnych przedstawił europejskie doświadczenie. Autor uzyskał informacje o 57 dzieciach, u których wykonano przeszczepienie wątroby z powodu mukowiscydozy. Odnotowano krótkotrwałą poprawę czynności układu oddechowego po transplantacji, a powikłania oddechowe były głównym czynnikiem ryzyka zgonu. Fridell (w pracy z 2003 r.) przedstawia doświadczenia w przeszczepieniach wątroby u chorych z mukowiscydozą w Pittsburgu (ośrodek, w którym Thomas Starzl w 1963 r. przeprowadził pierwszą transplantację wątroby). Transplantacje wątroby wykonano u 12 dzieci. 1-roczne przeżycie wynosiło 91,6%, a 5-letnie 75%. Zmarło 5 dzieci w średnim czasie 6,8 lat od transplantacji, wszystkie z powodu płucnych komplikacji. Konieczność wykonania transplantacji wątroby w czasie, w którym zachowana jest dość dobra czynność płuc, podkreśla wielu autorów. Nie ma jednak zgodności, jaka wartość FEV1 (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa) uznana ma być za graniczną. Melzi uważa, że kwalifikowani powinni być chorzy z FEV1>50%, według Genyka wartość 70% gwarantuje satysfakcjonującą czynność płuc. Opisywano jednak przeszczepienia wątroby zakończone sukcesem u chorych z FEV1 35%. Według Melziego śmiertelność po przeszczepieniu wątroby jest znamienne wyższa, jeżeli wartość FEV1 przed transplantacją wynosiła mniej niż 40%. Dla chorych z zaawansowanymi zmianami oskrzelowo-płucnymi nadzieją może być transplantacja wątroby i płuc. Wyniki tych operacji również są optymistyczne. Barthes przedstawił w 2005 r. doświadczenie z transplantacji wątroby i płuc w Stanach Zjednoczonych. W latach 1987–2004 wykonano takie operacje u 11 chorych. Wiek chorych wynosił od 12 do 18 lat, a wartość FEV1 przed transplantacją od 18 do 38%. Przeżycie 1-roczne wynosiło 79%, a 5-letnie 63%. Wielu autorów podkreśla, że transplantacja kombinowana (wątroba plus płuca) przyczynia się do zmniejszenia częstości występowania reakcji ostrego odrzucania płuc w porównaniu z izolowanym przeszczepieniem płuc. Przeszczepiona równocześnie z płucami wątroba zapobiega też rozwojowi przewlekłego odrzucania płuc (zwężającego zapalenia oskrzelików).
W Centrum Zdrowia Dziecka u 9 dzieci z mukowiscydozą wykonano przeszczepienie wątroby. U 3 z nich przeprowadzono transplantację rodzinną. Wiek pacjentów w chwili operacji wynosił od 7 do 18 lat. Zmarło 1 dziecko 3 miesiące po operacji. Aktualny czas obserwacji pozostałych pacjentów wynosi od 10 miesięcy do 10 lat po transplantacji. U 2 pacjentów wystąpiła cukrzyca wymagająca leczenia insuliną. Czynność układu oddechowego u żadnego pacjenta nie uległa pogorszeniu. Pod opieką naszego ośrodka pozostaje ponadto dziewczynka po operacji przeprowadzonej w Brukseli. Wszyscy nasi pacjenci regularnie odbywają wizyty w CZD, podczas których pobierane są badania laboratoryjne oceniające czynność wątroby, nerek, a także kontrolowane są stężenia leków immunosupresyjnych. Okresowo wykonujemy badania USG. Należy podkreślić bezwzględną konieczność regularnego przyjmowania wszystkich zleconych przez lekarzy leków. Staramy się, aby wszystkie dzieci po transplantacji wątroby chodziły do szkoły.
Rozwój transplantologii przyniósł nadzieję wszystkim pacjentom z nieuleczalnymi, postępującymi chorobami wątroby, w tym również chorym na mukowiscydozę.
