Choroby wywoływane przez kropidlaka popielatego (Aspergillus fumigatus). Część 1

Kropidlak popielaty (Aspergillus fumigatus) po raz pierwszy sklasyfikowany i opisany został w 1863 r. Aspergillus jest grzybem kosmopolitycznym, czyli występującym na całym świecie. Preferuje miejsca zacienione o podwyższonej temperaturze, takie jak rozkładające się resztki roślinne, pokarmowe. Stąd częsta jego obecność w gospodarstwach rolnych, zwłaszcza tych stosujących nawozy ekologiczne, podmokłych bagnistych terenach czy na wysypiskach śmieci. Może występować zarówno w glebie, wodzie, jak i w powietrzu (zarodniki). Obecność kropidlaka popielatego stwierdzono również na sierści zwierząt, nie tylko dziko żyjących, ale również hodowlanych, w tym domowych, a nawet skórze ludzkiej.

Budowa grzyba jest charakterystyczna dla grzybów z rodzaju kropidlaka (rys.1). Na podłożach mikrobiologicznych dedykowanych do hodowli grzybów wzrasta szybko (przy temperaturze powyżej 37°C), tworząc pofałdowane, szare kolonie, czasem opalizujące w kolorach zielonkawych lub brunatnych.

Kropidlak popielaty jest patogenem chorobotwórczym zarówno dla ludzi, jak i dla zwierząt. Jednakże nie każda osoba mająca styczność z grzybem zachoruje. Konieczne jest współistnienie innych, określonych czynników predysponujących.

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna (ABPA)

Po raz pierwszy alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną jako jednostkę chorobową przedstawił w 1952 r. zespół dra K.F. Hinsona. Od tamtej pory wciąż trwają badania na temat patogenezy rozwoju schorzenia czy możliwości skutecznego i jak najmniej obciążającego dla pacjenta leczenia.

Obecnie szacuje się, iż na świecie na ABPA choruje ok. 8,9% osób z mukowiscydozą, w Europie – 7,9% (według Europejskiego Rejestru CF) 1.

Patogeneza choroby

Aby doszło do rozwoju choroby (rys. 2), konieczne jest wystąpienie czynników predysponujących – takich jak np. zaburzony klirens śluzówkowo-rzęskowy, atopia czy obecność antygenów zgodności tkankowej HLA-DR2 i/lub DR5 2.

Na skutek zaburzonego oczyszczania dróg oddechowych zainhalowane zarodniki kropidlaka nie są wraz z ruchem rzęsek i śluzu usuwane z układu oddechowego, a  z racji niewielkich rozmiarów (3µm–5µm) swobodnie docierają z prądem powietrza do dolnych dróg oddechowych, w tym również pęcherzyków płucnych.

Dodatkowo sam kropidlak poprzez wytarzane mykotoksyny, a  zwłaszcza gliotoksyny, może pozostawać niewidoczny dla układu odpornościowego gospodarza. Gliotoksyny są związkami, które hamują funkcję komórek odpornościowych (neutrofilów), uniemożliwiając w ten sposób przekazanie innym komórkom odpornościowym informacji o zagrożeniu wynikającym z wniknięcia patogenu. Innymi toksynami uwalnianymi przez kropidlaka są enzymy proteolityczne uszkadzające włókna elastynowe oraz kolagenowe w obrębie układu oddechowego. Ten mechanizm częściowo odpowiada za rozwój inwazyjnej aspergilozy oskrzelowo-płucnej 3.

Po wniknięciu do układu oddechowego spory przylegają do nabłonka. W tym miejscu rozpoczyna się proces dojrzewania. Zarodniki penetrują pomiędzy komórki nabłonka. W procesie dojrzewania z pojedynczych spor powstają wypustki zwane myceliami. To właśnie na nich znajdują się główne alergeny (Asp f2, f4, f6) odpowiadające za rozwój uczulenia. Po prezentacji antygenu komórkom odpornościowym organizmu u osób predysponowanych dochodzi do aktywacji szeregu reakcji immunologicznych. Ich efektem jest wytworzenie przeciwciał przeciwko alergenom kropidlaka w klasie IgE, IGg, wzrost liczby eozynofilów w miejscu zapalenia i w krwi obwodowej oraz aktywacja mastocytów (komórek tucznych). Przyjmuje się, że proces rozwoju alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej związany jest z rozwojem odpowiedzi immunologicznej typu I  (IgE zależna, natychmiastowa, alergiczna) oraz typu III (opóźniona, kompleksów immunologicznych – odpowiadająca za uszkodzenie ścian oskrzeli) oraz eozynofilowej reakcji alergicznej mediowanej przez limfocyty Th2 i produkowane przez nie cytokiny 4.

Obraz choroby

Alergiczna aspergiloza oskrzelowo-płucna charakteryzuje się szeregiem współwystępujących objawów klinicznych. Ponadto w przebiegu choroby wyróżnić można 5 etapów, ściśle związanych z manifestacją kliniczną.

Faza objawów ostrych to pierwszy etap alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej. Charakteryzuje się dusznością niejednokrotnie o znacznym nasileniu i szybko narastającą. Towarzyszy jej kaszel – nasilony, produktywny, ale trudny w odkrztuszeniu (u pacjentów bez przewlekłego, produktywnego kaszlu może wystąpić kaszel suchy), świszczący oddech. Podaż doraźna leków rozszerzających oskrzela przynosi tylko częściową poprawę. Jest to wyraźnie widoczne w badaniu czynnościowym – spirometrii. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej pojawiają się nowe zmiany, z reguły w postaci zwiewnych nacieków, zwłaszcza w polach górnych i dolnych. W krwi obwodowej stwierdzić można podwyższone stężenie IgE całkowitej oraz eozynofilę. Ten etap choroby z reguły dobrze odpowiada na wdrożone leczenie.

Faza remisji to etap w przebiegu ABPA, w którym objawy kliniczne się wycofują, obniża się stężenie IgE całkowitego, jak i eozynofilia krwi obwodowej. Mogą również ustąpić uprzednio stwierdzane „nowe” zmiany w obrazie radiologicznym. Ten etap może wystąpić po każdej z faz ABPA.

Faza zaostrzenia – w przypadku, gdy ponownie u pacjenta z uprzednio rozpoznaną ABPA pojawiają się dolegliwości o charakterze duszności, świstów oddechowych, nasilenia kaszlu, „nowe” zmiany w rentgenie klatki piersiowej, niezwiązane z zaostrzeniem choroby podstawowej z innych przyczyn, można podejrzewać zaostrzenie ABPA. Dodatkowo ponownie we krwi obwodowej stwierdza się wzrost całkowitego stężenia IgE oraz eozynofilii. Dynamika narastania objawów w odróżnieniu od fazy pierwszej z reguły jest mniejsza. Przy skutecznym leczeniu nieprawidłowości uprzednio stwierdzone w obrazie radiologicznym (wynikające z ABPA) mogą ustąpić całkowicie, aczkolwiek u części pacjentów pozostają dyskretne zmiany.

Faza odpowiadająca etapowi astmy steroidozależnej charakteryzuje się występowaniem ciężkich objawów klinicznych wymagających podaży  dużych dawek glikokortykosteroidów doustnych oraz brakiem możliwości redukcji leczenia ze względu na szybki nawrót dolegliwości.

Faza włóknienia stanowi niepomyślny etap rozwoju ABPA. Dochodzi w tym przypadku do nieodwracalnego włóknienia płuc. Przy wdrożonym intensywnym leczeniu powyższy proces można zatrzymać, jednakże całkowita regresja zmian jest niemożliwa. W przypadku braku odpowiedzi skutkiem tej fazy choroby jest niewydolność oddechowa.

Kryteria rozpoznania ABPA

1. Kryteria klasyczne:

• Cechy zaostrzenia oskrzelowo-płucnego choroby podstawowej bez ustalonej innej przyczyny wywołującej.
• Stężenie IgE całk. powyżej 1000 IU/ml (jeśli pacjent jest leczony glikokortykosteroidami, badanie należy powtórzyć po kilku dniach).
• Dodatni test skórny (SPT) z antygenami kropidlaka popielatego lub obecność swoistych IgE dla A. f.
• Obecność precypityn lub swoistych IgG dla A.f.
• Nowe lub ostatnio stwierdzone zmiany w badaniu obrazowym klatki piersiowej (rtg, HRCT), które nie ustępują po zastosowaniu standardowej fizjoterapii czy antybiotykoterapii.

2. Kryteria minimalne:

• Cechy zaostrzenia oskrzelowo-płucnego choroby podstawowej bez ustalonej innej przyczyny wywołującej.
• Stężenie IgE całk. powyżej 500 IU/ml.
• SPT dodatnie dla A.f. lub obecność swoistych IgE dla A.f.
• Jeden z poniższych elementów:
• Obecność precypityn lub swoistych IgG dla A.f.
• Nowe lub ostatnio stwierdzone zmiany w badaniu obrazowym klatki piersiowej (rtg, HRCT), które nie ustępują po zastosowaniu standardowej fizjoterapii czy antybiotykoterapii.

Zaostrzenie ABPA

Podejrzenie zaostrzenia ABPA nasuwa się przy ponownym wystąpieniu objawów klinicznych. W badaniu radiologicznym poza typowymi zwiewnymi naciekami częściej niż w przypadku stanu ostrego obserwuje się objaw zaczopowania śluzem oskrzeli. Odkrztuszana wydzielina jest gęstą, śluzowa, czasem brunatno podbarwiona.

Za kryterium laboratoryjne uznaje się co najmniej dwukrotny wzrost stężenia całkowitego IgE w stosunku do okresu remisji. Należy pamiętać, że SPT, asIgE czy swoiste IgG nie mają w tym przypadku wartości diagnostycznej. Uczulenie, które powstało w pierwszym etapie choroby, jest i będzie utrzymywać się stale, a powyższe parametry stanowią o jego obecności.

Leczenie

Leczenie ABPA jest procesem złożonym, wielotygodniowym. Podstawę farmakoterapii stanowią glikokortykosteroidy doustne. W momencie ustalenia rozpoznania wdraża się leczenie prednizolonem doustnie w dawce 0,5 mg–1 mg/kg m. c./dobę (maksymalnie 60 mg) przez 1–2 tygodnie. Następnie tę samą dawkę podaje się co drugi dzień przez kolejnych kilka tygodni (średnio 4 tygodnie). Po tym czasie należy ocenić stan kliniczny pacjenta – obecność objawów choroby, wykonać kontrolne badanie spirometryczne, jak również badania laboratoryjne, czyli morfologię krwi obwodowej (eozynofilia), stężenie IgE całkowitych. Jeśli otrzymane wyniki są zadowalające, lekarz prowadzący podejmuje decyzję o dalszej redukcji dawki – o połowę aktualnie przyjmowanej. Kolejne obniżenie dawek odbywa się w schematach 2-tygodniowych.

Obecnie zaleca się, by u pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na leczenie glikokortykosteroidami, u pacjentów z nawrotem dolegliwości w trakcie redukcji dawki glikokortyko-steroidami doustnymi, u pacjentów nietolerujących glikokortykostreoidów doustnych i u osób z etapem astmy steroidozależnej włączyć leczenie przeciwgrzybicze. Itrakonazol stanowi lek pierwszego wyboru. Każdy inny przypadek ABPA u pacjenta z mukowiscydozą powinien być indywidualnie rozpatrzony. Uzasadnieniem wdrożenia leczenia przeciwgrzybiczego jest patomechanizm rozwoju ABPA, a konkretnie związek pomiędzy obecnością spor i myceli kropidlaka w układzie oddechowym z indukcją kaskady reakcji immunologicznych 5.

Dawkę leczniczą itrakonazolu (5 mg/kg m. c./dobę) można przyjmować w jednej lub dwóch dawkach podzielonych. Czas leczenia oscyluje w granicach 3–6 miesięcy. W związku z możliwym działaniem hepatotoksycznym itrakonazolu po pierwszym miesiącu stosowania powinno się ocenić parametry wątrobowe. Kolejna ocena ma miejsce co 3 miesiące lub wcześniej, jeśli wystąpią jakiekolwiek dolegliwości brzuszne 6.

Innymi lekami przeciwgrzybiczymi stosowanymi w ABPA u pacjentów z mukowiscydozą są: worikonazol, posakonazol oraz wziewna amfoterycyna B. Jednakże z racji mniejszej ilości badań potwierdzających skuteczność terapii powyższymi preparatami, stanowią one grupę leków drugiego rzutu 7.

Leczenie wziewnymi bronchodilatatorami jest opcjonalnie zalecane u pacjentów, u których występują objawy związane z obturacją dróg oddechowych, zwłaszcza w początkowym okresie choroby. Natomiast decyzja co do wdrożenia leczenia wziewnymi glikokortykosteroidami jest podejmowana indywidualnie.

Omalizumab, czyli humanizowane, monoklonalne przeciwciało antyIgE
Aktualnie istnieje coraz więcej doniesień naukowych potwierdzających skuteczności omalizumabu w leczeniu ABPA. Nie jest to jednak jeszcze leczenie powszechnie zalecane 8.

Postępowanie niefarmakologiczne

W trakcie leczenia ABPA bardzo istotną rolę odgrywa profilaktyka wtórna – czyli unikanie ekspozycji na zarodniki kropidlaka popielatego.

Bibliografia

1. Janahi I.A. Rehman A. Al-Naimi A.R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis. Ann Thorac Med. 2017, 12(2): 74–82.
2. Jenks D.J., Hoenigl M. Treatment of Aspergillosis. J Fungi 2018, 4, 98.
3. Knutsen A.P., Bellone C., Kauffman H. Immunopatathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. J Cyst Fibr. 2002, 76–89.
4. Patel A.R., Singh S. et al. Diagnosing Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. A review. Cureus 2019, 11(4): e4538.
5. Patel A.R., Singh S. et al. Diagnosing Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis. A review. Cureus 2019, 11(4): e4550.

Zobacz również:

Choroby wywoływane przez kropidlaka popielatego (Aspergillus fumigatus). Część 2