Leki przyczynowe – gdzie jesteśmy?

Relacja w webinaru prof. Doroty Sands

W dniu 16 maja 2022 r. mieliśmy okazję uczestniczyć online w zorganizowanym przez Polskie Towarzystwo Walki z Mukowiscydozą webinarze pt. Leki przyczynowe – gdzie jesteśmy? Webinar prowadziła Pani prof. Dorota Sands, prezes Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy, kierownik Zakładu i Kliniki Mukowiscydozy IMiD w Warszawie i Centrum Leczenia Mukowiscydozy w SZPZOZ w Dziekanowie Leśnym.

Na początku swojego wystąpienia Pani profesor pogratulowała polskim pacjentom dołączenia do pierwszej ligi i do elity miejsc na świecie, gdzie ma miejsce decyzja o refundacji leczenia przyczynowego w mukowiscydozie.

Jednak po ogłoszeniu decyzji ministra zdrowia i początkowej uzasadnionej euforii wraz z mijaniem kolejnych tygodni radość ustąpiła zaniepokojeniu: „Jest decyzja, ale co dalej?”.

Pani profesor poinformowała, że refundacja leków musi przejść konieczne etapy wdrożenia, wymienione poniżej:

• decyzja ministra zdrowia,
• zarządzenie NFZ,
• ogłoszenie konkursu przez NFZ,
• rozstrzygnięcie konkursu,
• kontraktowanie,
• ogłoszenie przetargu,
• zasady cash flow,
• dostosowanie infrastruktury informatycznej do prowadzenia programu,
• przeprowadzenie niezbędnych badań kwalifikacyjnych u pacjentów.

Refundacja leków przyczynowych w Polsce będzie się odbywać w ramach programu lekowego. Specyfika programów lekowych jest czysto polska. W innych krajach leczenie lekami przyczynowymi wygląda odmiennie – lekarz przepisuje lek, a finansowanie jego zakupu odbywa się inaczej.

Część pacjentów wie, jak funkcjonuje program związany z leczeniem antybiotykami wziewnymi w mukowiscydozie, ale skale programu leczenia Tobramycyną i programu leków przyczynowych są zupełnie nieporównywalne. Pani profesor podkreśliła, że praktycznie żadna wysoko kosztowa technologia w Polsce nie jest dostępna na receptę, a udostępniana w programie lekowym. Zatem, mimo pozytywnej decyzji ministra zdrowia, lekarze nie mogą wypisywać recept (e-recept) na leki przyczynowe, tylko muszą czekać na ich dostępność w programie lekowym.

Po decyzji ministra też się nic nie dzieje, dopóki nie ma opublikowanego zarządzenia NFZ. Po ogłoszeniu zarządzenia musi być ogłoszony konkurs na świadczeniodawców, którzy będą ten program prowadzić, potem odbywa się rozstrzygnięcie konkursu i kontraktowanie, a następnie ogłoszenie przetargu. Ten ostatni punkt jest związany z zasadami zamówień publicznych w Polsce, które wymagają, by mimo jednego producenta leków przyczynowych i jednej hurtowni, która je sprowadza, zakup nastąpił na drodze przetargu. Wreszcie istnieje kwestia, która wszystkim dyrektorom szpitali spędza sen z oczu, czyli zasada przepływu gotówki, ponieważ przy tak wysoko kosztowym leku nie jest możliwe oczekiwanie szpitala na refundację jego zakupu przez NFZ, jak to funkcjonuje w innych programach, gdyż w wielu szpitalach koszty te przekraczałyby ich całościowy budżet, co całkowicie zablokowałoby możliwość wykonywania jakichkolwiek procedur szpitalnych. W związku z tym te zasady muszą być inne niż przy dotychczas praktykowanych programach. Fakt, że poziom zaawansowania przygotowań do programu jest różny w różnych ośrodkach, wynika z tego, że część z nich miało już podpisane umowy na program lekowy leczenia Kalydeco (Iwakaftor). Te ośrodki mogły szybciej przejść do kolejnego etapu, czyli przetargu na pozostałe leki przyczynowe, a później do rozmów z właściwym terytorialnie oddziałem NFZ o zasadach rozliczeń finansowych.

Pani profesor podczas spotkań mających na celu zapewnienie szybszego kanału komunikacji między ministerstwem i NFZ zauważyła, że ten ostatni był przekonany, iż już dużo ośrodków ma podpisany program leczenia przyczynowego. Jednak z tych kilkunastu ośrodków tylko nieliczne faktycznie prowadziły pacjentów. W dużych szpitalach administracja podpisuje wszystkie możliwe programy lekowe, licząc na to, że może kiedyś okażą się potrzebne. W związku z tym powstała konsternacja, dlaczego ten program nie jest realizowany, a wynikało to z braku pacjentów, którzy mogliby przyjmować Kalydeco. W związku z tym trzeba było ogłosić konkursy, by ośrodki, w których faktycznie są pacjenci, znalazły się na liście.

Kolejne zadania do wykonania to dostosowanie infrastruktury informatycznej. Tzw. system SMPT jeszcze się do tego programu nie pojawił, bez czego jest bardzo trudno robić rozliczenia. I, oczywiście, należy przeprowadzić niezbędne badania kwalifikacyjne u pacjentów.

Te wszystkie etapy formalne muszą zaistnieć, żeby w ogóle lek przyczynowy trafił do ośrodka, który może go wydać pacjentom.

Równolegle prowadzone są inne działania:

• Spotkania z MZ i NFZ w sprawie ustalenia listy rekomendowanych ośrodków.
• Rekomendowano wszystkie ośrodki prowadzące rejestr oraz dodatkowo ośrodki pulmonologiczne dla dorosłych w celu poszerzenia bazy leczniczej dla chorych dorosłych.

Polskie Towarzystwo Mukowiscydozy koordynuje sprawę rejestru (polskiej części rejestru europejskiego) i podało listę wszystkich ośrodków, które prowadzą rejestr pacjentów (wprowadzają dane do rejestru europejskiego – ECFPR), mało tego, rozszerzyło tę listę o ośrodki dla dorosłych. Wprowadzenie nowego leku i nowego programu lekowego oraz zupełnie inne rokowania to fantastyczny moment, by zainteresować chorymi na mukowiscydozę ośrodki pulmonologiczne przeznaczone dla dorosłych. Sytuacja jest podobna do wprowadzenia w Polsce przesiewu noworodkowego, kiedy zaczęto tworzyć ośrodki pediatryczne dla dzieci chorych na mukowiscydozę i ich siatka jest już całkiem niezła. To ogromna okazja, by podobna sytuacja nastąpiła w tej chwili w rozwoju opieki nad dorosłymi. Chodzi o to, by poza ośrodkami, które są w rejestrze, a które są ośrodkami mieszanymi lub głównie pediatrycznymi, rozszerzyć listę również o ośrodki pulmonologiczne dla dorosłych. Taka lista została przekazana do MZ, ministerstwo przekazało ją terytorialnym oddziałom NFZ, a one z kolei wystąpiły do ośrodków o listy pacjentów, którzy mogą być zakwalifikowani do programu, wraz z ich numerami PESEL, by przygotować się na koszty i na ewentualne rozłożenie tych kosztów w czasie. W różnych miejscach kraju w różnym okresie oddziały terenowe NFZ wystąpiły do ośrodków z prośbą o listy pacjentów, którzy mogą być zakwalifikowani do programu, więc było trochę nerwowości.

Z tego wynika, że lek będzie dostępny w ośrodkach w różnym czasie, co zależy od tego, na jakim etapie jest dany ośrodek, jak również od decyzji odpowiedniego oddziału NFZ i przydziału środków w konkretnym momencie. Zatem wszystko zależy nie tylko od przejścia wszystkich procedur, ale również od dawkowania środków, które dla wszystkich pacjentów będą, ale prawdopodobnie trochę „miareczkowane” przez NFZ.

Następnie Pani profesor przybliżyła program leczenia lekami przyczynowymi (informacje o nim są dostępne w Internecie, np. na stronie PTWM).

W zakresie świadczenia gwarantowanego dostępne są w Polsce cztery leki: Kalydeco, Orkambi, Symkevi i Kaftrio, które po kolei zostały omówione przez prowadzącą.

Największa różnica między rejestracją a refundacją jest w leku Kaftrio, który w Europie został już zarejestrowany od 6. r.ż. dla wszystkich, którzy mają przynajmniej jedną kopię mutacji F508del, natomiast u nas, w Polsce, refundowany jest on dla osób od 12. r.ż. i dla wybranych grup mutacji. Ci, którzy nie otrzymają refundacji Kaftrio, będą mogli skorzystać z refundacji Symkevi. Pani profesor zauważyła, że mimo istnienia programu lekowego i kwalifikacji do niego nie ma konieczności brania leku. W przypadku starszych preparatów i w młodszych grupach wiekowych warto z lekarzem (zespołem) prowadzącym tę sprawę omówić. Niekoniecznie każdy z pacjentów musi przyjmować któryś z leków przyczynowych, należy rozważyć ryzyka i korzyści.

W programie lekowym istnieje założenie, że do 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia należy przygotować pacjenta, robiąc serię badań (zob. ryc. 1), m.in. test potowy, a do 12 miesięcy przed leczeniem badanie obrazowe klatki piersiowej, co służy monitorowaniu skuteczności leczenia. Dobrze wszystkim znany, „stary” test potowy okazuje się świetnym parametrem monitorującym efektywność leku, przy czym największe zmiany zachodzą pod wpływem stosowania Kaftrio. Badania kliniczne u chorych z CF potwierdzają, że u części tych pacjentów będących na Kaftrio następowała normalizacja testu potowego do wartości charakterystycznych dla osób bez mukowiscydozy. Ponadto, na co podczas spotkań zwracali uwagę lekarze z Niemiec, próba potowa to dobra metoda monitoringu, czy lek jest prawidłowo podawany, i to nawet nie pod względem przyjmowania czy nieprzyjmowania leku, ale tego, czy jego wchłanianie jest odpowiednie chociażby przy niskotłuszczowym posiłku (np. u wegan).

Wśród niezbędnych badań do wykonania przed rozpoczęciem leczenia zostały przewidziane badania wątrobowe, gdyż w nielicznych przypadkach u pacjentów wystąpił stan ostrej niewydolności wątroby związanej z wprowadzeniem leku. Z kolei konsultacja okulistyczna dla osób poniżej 18. r.ż. wynika z przypadków zaćmy u pacjentów pediatrycznych przy przyjmowaniu niektórych leków przyczynowych. Badanie mikrobiologiczne plwociny i wymaz z gardła to odrębne zagadnienia, ponieważ pacjent na modulatorach ma dużo mniej wydzieliny niż przed leczeniem lekami przyczynowymi. Z tego powodu ciężko prowadzić monitoring mikrobiologiczny i mimo przewlekłego zakażenia nie da się uzyskać plwociny i przygotować antybiogramu, dlatego bardzo ważne jest, by pacjent przed wprowadzeniem leczenia znał swoją florę bakteryjną.

Monitorowanie leczenia (zob. ryc. 2) polega na okresowym wykonywaniu testu potowego, badaniach spirometrycznych, badaniach mikrobiologicznych (jeśli się da), sprawdzaniu aktywności wątroby i u części pacjentów również pomiarach ciśnienia krwi.

Gromadzenie dokumentacji jest bardzo ważne i dla NFZ, i dla ośrodków, i dla samych chorych, stąd bardzo ważny wymóg, że pacjent musi wyrazić zgodę na wprowadzenie swoich danych do Europejskiego Rejestru Mukowiscydozy wraz z rozpoczęciem leczenia lekami przyczynowymi lub w ciągu 12 miesięcy od podjęcia leczenia.

Omawiając kryteria wyłączenia z programu (zob. ryc. 3), Pani profesor podkreśliła, że program wyklucza pacjentów po przeszczepieniach płuc, ale nie po przeszczepieniach innych narządów. Szalenie ważnym problemem są interakcje z innymi lekami, co wymusza przerwanie leczenia lub modyfikację dawki i stanowi poważne wyzwanie. Bardzo ciekawym zagadnieniem jest ciąża i karmienie piersią. U pacjentek w ciąży nie są wykonywane żadne badania kliniczne, jednak pacjentki tak dobrze czują się na leku, że nie chcą przerywać leczenia i również w tym programie na własną odpowiedzialność i za zgodą lekarza mogą je kontynuować.

W dalszej części wystąpienia Pani profesor podsumowała dotychczasowe działania dążące do poprawienia stanu zdrowia chorych na mukowiscydozę, polegające na leczeniu objawowym chorób płuc i chorób przewodu pokarmowego oraz doskonaleniu tego leczenia. Dodała, że leki modulujące funkcję CFTR są ukierunkowane na defekty powodujące mukowiscydozę, czyli na przyczyny choroby. Leczenie przyczynowe jest możliwe dzięki postępowi w technologii HTS (high throughput screening), który pozwolił przetestować ponad 250 tys. cząsteczek w kierunku potencjalnego działania na mutacje powodujące mukowiscydozę. Dzięki tym badaniom powstały dwie główne grupy leków: korektory i wzmacniacze genu CFTR. Korektory korygują nieprawidłowo sfałdowane białko, które jest kierowane na drogę degradacji, działają zatem na niektóre mutacje klasy II, wzmacniacze wspomagają nieprawidłowe działanie kanału CFTR znajdującego się w błonie komórkowej, poprawiając jego funkcje. Wzmacniacze obejmują mutacje klasy III–VI.

Na podstawie schematu (zob. ryc. 4) podczas wykładu każdy mógł zobaczyć, którą ma klasę mutacji i co to oznacza. Skrótowo można powiedzieć, że im dalsza klasa mutacji, tym potrzeba mniej korektora i więcej wzmacniacza.

Jeśli ktoś ma same mutacje klasy I, to znaczy, że tego białka w ogóle nie ma i przy wyłącznie takich mutacjach modulator nie pomoże i trzeba czekać na inne metody leczenia (zob. ryc. 5). Pani profesor wspomniała, że postęp nauki jest bardzo szybki i istnieją już nowe techniki, jak np. edycja genów, które są obecnie dzięki grantom bardzo rozwijane.

W programie lekowym mamy zatem do dyspozycji dwie grupy lekowe. Już pierwszy lek Kalydeco (iwakaftor) świetnie się zapowiadał w badaniach przedklinicznych, a po badaniach klinicznych przyjęto go z dużym entuzjazmem, gdyż w rezultatach wyprzedził inne nowoczesne leki, które się pojawiały w leczeniu mukowiscydozy, o czym świadczy np. poprawa FEV1 o ponad 10 punktów procentowych, normalizacja testów potowych oraz poprawa stanu odżywienia. Podczas stosowania Kalydeco nie zanotowano niepokojących objawów niepożądanych, co jest ważne w przypadku każdego leku przyjmowanego przewlekle. Jednak pacjentów, dla których przeznaczony został ten lek, nie tylko w Polsce jest stosunkowo mało, a chodziło o to, by był lek dla większej grupy chorych, dlatego zaczęły się dalsze intensywne poszukiwania. W ich wyniku pojawiły się leki Orkambi (lumakaftor + iwakaftor) oraz jego następca Symkevi (tezakaftor + iwakaftor), które są dwuskładnikowe i działają dwuetapowo (zob. ryc. 6).

Wyniki stosowania Orkambi były dobre, choć nie takie jak przy Kalydeco, bo poprawa FEV1 wyniosła kilka punktów procentowych, na dodatek przy tym leku wystąpiły objawy niepożądane, zwłaszcza u pacjentów z bardziej zaawansowaną chorobą płuc, m.in. duszności i zaburzenia oddychania. Kolejnym problemem okazały się liczne interakcje z innymi lekarstwami, co było ogromnym wyzwaniem dla lekarzy i samych pacjentów z zaawansowaną chorobą, przyjmujących wiele leków jednocześnie, głównie chodziło o środki przeciwgrzybiczne, a u kobiet dodatkowo o hormonalne środki antykoncepcyjne. Dlatego szybko pojawił się następca Orkambi, lek Symkevi, w którym cząsteczka lumakaftoru została zastąpiona tezakaftorem. Jest to połączenie korektora ze wzmacniaczem, lek ma podobne efekty lecznicze, ale mniej objawów ubocznych. Na bazie Symkevi jest syntetyzowany najnowszy preparat Kaftrio. Po dodaniu trzeciej substancji – kolejnego korektora (eleksakaftora) – uzyskano lek, który jest najpowszechniej wśród chorych stosowany (może go przyjmować 90% pacjentów) i który został szybko zatwierdzony przez organy decyzyjne. Ma też najlepsze wyniki, bo poprawia FEV1 nawet o 14% (10% u homozygot). Badania kliniczne pokazują również, że zmniejsza się częstość zaostrzeń i jest zdecydowanie mniej interakcji lekowych (zob. ryc. 7).

To terapia skierowana do szerszej grupy pacjentów, z mniejszą liczbą interakcji, z możliwością stosowania przewlekle leków i przede wszystkim z bardzo wysoką skutecznością, która ma korzystny profil bezpieczeństwa:

• mniejsza liczba interakcji z innymi lekami,
• brak reakcji fotowrażliwości,
• możliwość stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Trwające już na świecie od jakiegoś czasu badania w rzeczywistym otoczeniu chorego są ciekawe z tego względu, że odpowiadają na pytanie, które jest również zadawane przez pacjentów w Polsce: „Czy przyjmując te leki, można odstawić wszystkie inne?”. Pani profesor podkreśliła, że zapewne na początku będzie to bardzo indywidualne, ponieważ wszystkie badania kliniczne były robione przy pełnym leczeniu i żadne z tych badań, w których mierzono efektywność i bezpieczeństwo leków przyczynowych, nie były prowadzone po odstawieniu innych innych leków stosowanych w mukowiscydozie. Ponieważ jednak chorzy czują się lepiej i chcą mieć trochę więcej czasu, to rozpoczęto takie badania. Środowisko lekarzy z dużym zainteresowaniem czeka na ich wyniki i ma nadzieję, że już na najbliższej konferencji będzie coś wiadomo, przede wszystkim o substancjach wziewnych o działaniu mukolitycznym.

Natomiast trzeba już teraz spojrzeć na nowe wyzwania w opiece nad chorymi z mukowiscydozą, wśród których są takie, jakie ma cała reszta populacji:

• wydłużenie życia… (starzenie się?),
• wielochorobowość (choroby współistniejące),
• nowe oczekiwania pacjentów,
• nowe wyzwania dla opiekunów.

Trzeba będzie także rozważyć wpływ modulatorów na inne układy organizmu. Zmiany mogą być zarówno bardzo pozytywne, jak i mniej przyjemne, bo modulator spowoduje „cofnięcie się” na wcześniejszy etap choroby (zob. ryc. 8).

Patrząc przyszłościowo, wcześniejsze rozpoczęcie leczenia u chorych bezobjawowych może nie dopuścić albo bardzo opóźni wystąpienie zmian, natomiast jeśli ktoś ma już duże zmiany, to część z nich, to, co jest odwracalne (np. zaczopowane oskrzela lub kanaliki trzustkowe), może się wycofać. Trzeba też pamiętać, że u osób, które mają wydolną trzustkę, zwiększa się ryzyko zapaleń, w związku z tym, jeśli trzustka stanie się częściowo wydolna, to wzrośnie niebezpieczeństwo stanów zapalnych. Panią profesor najbardziej niepokoi ryzyko zaburzeń psychicznych, które koniecznie muszą być brane pod uwagę i monitorowane zarówno przez lekarza, jak i pacjenta (oraz rodzica). Na ten punkt może dodatkowo wpływać fakt, że modulatory wprowadzono do leczenia w szczycie pandemii, która spowodowała wzrost liczby zachorowań na depresję, natomiast w badaniach klinicznych nie odnotowano zaburzeń psychicznych. Ostatni problem dotyczy interakcji lekowych. W zachodnich zespołach leczących mukowiscydozę to farmakolog kliniczny zajmuje się nimi i je sprawdza. Na szczęście Internet daje narzędzia, które sprawdzają te interakcje, niemniej jest ich bardzo dużo. Na pewno wiele rzeczy trzeba będzie przedyskutować lub zmienić, bo problemy psychiczne mogą wiązać się także z interakcjami leków przyczynowych z innymi lekami lub nawet używkami.

Dzięki lekom przyczynowym problem starzenia się w mukowiscydozie jest już podejmowany na świecie, a wśród zagadnień, które są rozważane, są:

• zdrowie psychiczne,
• problemy sercowo-naczyniowe,
• problemy gastroenterologiczne,
• masa ciała.

Ostatni punkt z tej listy jest już tematem debat i dyskusji wśród chorych, bo modulatory bardzo pomagają w zwiększaniu masy ciała, co wywołuje niechęć niektórych pacjentów, a szczególnie pacjentek. No i temat ciąży. Wydaje się, że modulatory bezpośrednio wpływają na śluz szyjkowy, rozrzedzając go, i ułatwiają zapłodnienie. Najlepiej, by każda ciąża niezależnie od stanu kobiety chorej była zaplanowana, bo dobrze przygotowana pacjentka ma większą szansę na lepszy przebieg ciąży i szczęśliwe rozwiązanie.

Dyskusje na temat leków przyczynowych trwają również wśród pacjentów przeszczepionych. W Stanach Zjednoczonych leki przyczynowe otrzymywali wszyscy ubezpieczeni pacjenci, również po przeszczepieniach płuc, co nie zawsze się dobrze kończyło, bo modulatory mogą wchodzić w interakcje z lekami zapobiegającymi odrzutowi nowego organu, który można z tego powodu stracić. Dlatego brak jest rekomendacji do podawania leków przyczynowych pacjentom po przeszczepieniu płuc. Natomiast w przypadku innych przeszczepionych narządów, m.in. wątroby, jeśli ktoś będzie dobrze tolerował te leki, jest dobrze ustawiony pod względem leczenia immunosupresyjnego i minęło pół roku od operacji, może je przyjmować.

Dla pacjentów z rzadkimi mutacjami dobrą wiadomością jest to, że trwają dalsze prace nad lekami przyczynowymi również dla tej grupy chorych (zob. ryc. 9).

Żeby motywować wszystkich do regularnej pracy nad swoim zdrowiem, stosując leczenie objawowe, Pani profesor podała wyniki z Kanady, lidera w leczeniu mukowiscydozy, gdzie mediana życia jeszcze przed włączeniem modulatorów wyniosła imponujące 52,1 roku. Jako podsumowanie tej części wystąpienia Pani profesor przedstawiła wykres, który krok po kroku ujmuje etapy leczenia mukowiscydozy (zob. ryc. 10). Przypomniała również, jakie są zasady rutynowych wizyt w ośrodkach leczniczych:

• Pacjent z mukowiscydozą powinien unikać kontaktu z chorymi na infekcje dróg oddechowych oraz z innymi chorymi na CF – wskazane jest noszenie maseczki ochronnej w placówkach opieki zdrowotnej!
• Podczas każdej wizyty pacjenta należy:
  • dokonać pomiaru masy ciała i wysokości i ocenić przyrost masy ciała/wysokości,
  • zebrać wywiad dotyczący stosowanej diety (wysokokaloryczna, u pacjentów z CFRD lub IGT z ograniczeniem cukrów prostych),
  • zwrócić uwagę na dolegliwości bólowe brzucha oraz rytm wypróżnień.
• Nieprawidłowa suplementacja enzymów trzustkowych może wiązać z:
  • zespołem złego wchłaniania, który objawia się brakiem przyrostu masy ciała oraz wystąpieniem stolców z domieszką tłuszczu,
  • lub zaparciem stolca, które prowadzić może do wystąpienia zespołu dystalnej niedrożności jelit (ang. Distal intestinal obstruction syndrome – DIOS).

Podstawy leczenia mukowiscydozy nadal polegają na:

• profilaktyce i leczeniu choroby oskrzelowo-płucnej,
• leczeniu żywieniowym i terapii zewnątrzwydzielniczej niewydolności trzustki,
• leczeniu zmian zlokalizowanych w zatokach przynosowych,
• leczeniu chorób towarzyszących i powikłań CF.

Dopiero na to leczenie jest nakładana nakładka modulacyjna (modulatory CFTR, czyli wzmacniacze i korektory) zależna od genotypu.

Należy nie dopuszczać do zaostrzeń i rozpoznawać je przed wystąpieniem, gdyż często nawet po przeleczeniu antybiotykiem nie da się wrócić do pierwotnej funkcji płuc. Pani profesor zakończyła swoją prelekcję przypomnieniem, że modulatory białka CFTR nie wyleczą jednak z choroby i powinny być podawane razem z lekami objawowymi. Zaostrzenia choroby oskrzelowo-płucnej nadal występują, a zakażenie dróg oddechowych utrzymuje się, dlatego nie należy odstawiać dotychczasowego leczenia!

Po wykładzie nastąpił moment, kiedy można było zadać prowadzącej pytania na czacie i otrzymać wyczerpujące odpowiedzi. Wśród tych pytań były m.in.:

Pyt. 1. Czy te leki będą refundowane stale, czy to program, który się za kilka lat może skończyć? Czy bezpieczne jest, żeby pacjent po kilku latach przyjmowania leków przestał je przyjmować (bo skończy się np. refundacja)?

Odp. Programy lekowe zawsze są podpisywane na parę lat, generalnie są uzupełniane i modyfikowane, ale nie wstrzymywane, chyba że się nagle coś strasznego wydarzy i lek przestanie być dostępny bądź rekomendowany dla pacjentów. Program ma być poszerzany o inne mutacje; firma Vertex złożyła wniosek na poprzednich zasadach rejestracyjnych, teraz ma wystąpić z drugim wnioskiem. Poza tym już są programy z nowymi lekami, za chwilę zaczną się badania z dużo silniejszym lekiem, przyjmowanym raz dziennie, zatem tempo rozwoju jest niesamowite i może dobrze, że programy nie muszą być podpisywane na np. dziesięć lat.

Pyt. 2. Dlaczego w Polsce wciąż trwamy przy procedurach „programów lekowych”, gdy na świecie wypisuje się recepty. Od czego to zależy? Bo to zdecydowanie utrudnia życie lekarzom i pacjentom.

Odp. Pani profesor całkowicie się z tym zgadza, niestety, taki mamy u nas „klimat”.

Pyt. 3. Czy przewidywana liczba wizyt kontrolnych sugerowanych przez program jest sensowna i realna do spełnienia?

Odp. Jak najbardziej, wszystko zależy od ośrodka, co trzy miesiące to jest absolutny standard. Wszędzie tam, gdzie są dobre wyniki leczenia, wizyty raz na kwartał są standardem. Ci chorzy, którzy leczą się w takich ośrodkach, właściwie nie poczują różnicy.

Pyt. 4. Czy dopasowanie dawki leku będzie dokonywane zgodnie z zaleceniami, na wizytach kontrolnych, czy również poza nimi? Czy istnieją jakieś instrukcje?

Odp. Firma nie określiła dawki leku (oprócz głównej tabeli), nie ma możliwości oznaczenia poziomu leku w surowicy (farmakokinetyki), lek daje się w dawkach zalecanych w zależności od wieku i masy ciała.

Pyt. 5. Czy program lekowy skierowany jest także do osób, które już leki przyczynowe biorą, np. to z racji tego, że robili wcześniej zbiórki, albo też dla tych, którzy planują wrócić z zagranicy do Polski? Jaka jest droga otrzymania leku w przypadku tych drugich osób? Bo chyba mija się z celem to, aby takie osoby od „zera” musiały się stawiać na badania, tak jak muszą to robić obecnie chorzy.

Odp. Nie ma innej możliwości refundacji leku w Polsce jak program lekowy, tacy chorzy będą musieli poddać się „rygorom” programu lekowego.

Pyt. 6. Dlaczego w kryteriach wyłączenia z programu, punkt 1. wystąpienie działań niepożądanych, można pacjenta wyłączyć z programu? Przecież w takim przypadku stosuje się zasadę: albo zmniejszenie przyjmowanych dawek leków albo tylko tymczasowe zaprzestanie kuracji do czasu ustąpienia działań niepożądanych.

Odp. To zależy, jakie będą działania niepożądane, niestety, zdarzały się bardzo poważne. To jest zasada każdego leczenia, że czasami trzeba zmienić preparat lub całkowicie zatrzymać leczenie. Była pacjentka, która wymagała przeszczepienia wątroby, bo miała ciężką niewydolność tego organu związaną z lekiem, zdarzały się ciężkie zaburzenia psychiczne. To są sytuacje, kiedy nie ma mowy o zmniejszeniu dawki.

Pyt. 7. Kto ostatecznie może podjąć decyzję o leczeniu lekami przyczynowymi u osoby z przeszczepioną wątrobą – lekarz transplantolog czy lekarz pulmonolog?

Odp. Pulmonolog decyduje o leczeniu, uwzględniając wyniki wątrobowe, które mają spełniać kryteria wejścia do programu, jak również musi minąć min. 6 miesięcy po transplantacji. Powinna być ustabilizowana sytuacja chorego oraz tolerancja leku. Generalnie przy leczeniu mukowiscydozy konieczne są kontakty między lekarzami i również leczenie lekami przyczynowymi powinno się odbywać konsyliarnie. Lek wydaje pulmonolog, on podejmuje o tym decyzję po ewentualnej konsultacji i zgodzie transplantologa.

Pyt. 8. Czy wiadomo coś na temat działania leku przy marskości wątroby? Czy lek może pogorszyć stan takiej wątroby? Nie jest to przeciwwskazaniem do brania leków, jeśli wyniki są w normie?

Odp. Nie jest to przeciwwskazanie, natomiast przy przeglądaniu różnych przypadków Pani profesor stwierdziła, że nie zawsze przypadki chorej wątroby, które źle reagowały na lek, były „najcięższe”. Nadal istnieje szereg niewiadomych: dlaczego u niektórych osób pojawiały się problemy z wątrobą, a u niektórych – problemy psychiczne. Na te pytania lekarze jeszcze nie znają odpowiedzi i stąd częste badania i stała obserwacja. Paradoksalnie osoby, które mają wątroby w kiepskim stanie dobrze reagowały na lek, a ich wyniki się poprawiały, a osoby, u których nie było ciężkiej postaci choroby wątroby, miały bardzo burzliwe reakcje ze strony tego narządu.

Pyt. 9. Czy istnieją przypadki, w których po lekach przyczynowych zapotrzebowanie na insulinę u chorych na cukrzycę się zmieniło?

Odp. Tak i to jest duży ból głowy. Pani profesor od razu radzi być pod dobrą kontrolą diabetologiczną. U chorych, którzy mają cukrzycę, może być zmniejszone lub w ogóle zmienione zapotrzebowanie na insulinę, co wymaga bardzo elastycznego podejścia. Z kolei u chorych, którzy nie mają cukrzycy, może dochodzić do hipoglikemii (niskiego poziomu cukru we krwi). Warto o tym pamiętać. Pani profesor podkreśliła, że teraz, przed wprowadzeniem leków, jest dużo czasu na przygotowanie pacjenta. Każdy pacjent powinien dokonać takiego „bilansu otwarcia”, żeby nie było problemów po wprowadzeniu leku, bo zmiany będą wieloukładowe i trzeba się do nich dobrze przygotować.

Pyt. 10. Jak wyglądać będzie postępowanie, jeżeli mam mutację 3849kbc+t, zgodnie z programem powinienem brać Symkevi, ale co, jeżeli nie będę go dobrze tolerował? Czy wtedy w grę wchodzi Kaftrio?

Odp. Niestety, nie. Pani profesor ma nadzieję, że to się zmieni, jak również że zmieni się granica wiekowa. Jeśli chodzi o tolerancję, raczej więcej problemów może być z Kaftrio, bo ten lek silniej działa. Z tego powodu lekarze spodziewają się problemów bardziej w przypadku Kaftrio niż Symkevi.

Pyt. 11. Jeszcze odnośnie do badania okulistycznego przy kwalifikacji: czy zaćma wyklucza przyjęcie leku, czy to lek powodował zaćmę?

Odp. To lek może powodować zaćmę. Badanie okulistyczne przed leczeniem nie jest po to, by wykluczyć z programu, ale podjąć właściwą decyzję, rozważyć korzyści i ewentualne problemy.

Pyt. 12. Jakie interakcje zachodzą w przypadku stosowania środków antykoncepcyjnych? Czy dotyczy to także plastrów hormonalnych, czy jedynie antykoncepcji w postaci tabletek?

Odp. Dotyczy obu, to kwestia odpowiedniego dobrania środków antykoncepcyjnych.

Pyt. 13. Skąd wiadomo, że w trakcie przyjmowania leków przyczynowych występuje wzrost zakażeń spowodowanych bakteriami beztlenowymi? W jakich narządach to zaobserwowano?

Odp. Na razie opiera się to na wstępnych doniesieniach, nie ma badań klinicznych, ale jeśli występowały takie przypadki, to w charakterystyce produktu lekowego (CHPL) muszą być odnotowane. Pani profesor apelowała, by zapoznać się z tą charakterystyką, żeby rozmowa przy decyzji o rozpoczęciu leczenia była łatwiejsza.

Pyt. 14. Czy jest sens w podawaniu leku Symkevi dziecku w dobrej formie bez zaostrzeń, bez konieczności hospitalizacji i antybiotykoterapii?

Odp. Leki od Symkevi w górę są silnie działające i Pani profesor sądzi, że jest sens, bo potem można będzie przejść na mocniejsze. U młodszych dzieci w przypadku Orkambi jest to dyskusyjne.

Pyt. 15. Co się stanie z chorym, jeśli przerwie leczenie objawowe, czy to może mieć bardzo poważne konsekwencje?

Odp. Tego tak naprawdę nikt dokładnie nie wie. Chorzy przerywali kurację, jeśli mieli poważne objawy niepożądane. Takich badań jest na razie mało, najwięcej dotyczy Kalydeco, ale również one nie są spójne. Po paru latach przyjmowania leku spada dyscyplina i efekty są gorsze, ale nikt nie sprawdzał, czy chorzy zaprzestawali innych terapii. Jeśli pacjent przerwie leczenie, prawdopodobnie wróci do punktu wyjścia. Leczenie modulujące jest przewlekłe, jak chemioterapia przy chorobach onkologicznych, i wymaga rozsądnego prowadzenia i monitorowania. Pani profesor sądzi, że będzie bardzo różne działanie tych leków w zależności od momentu włączenia. Inaczej będzie u chorych, którzy nie mają zmian, inaczej z bardzo zaawansowanymi zmianami – u nich skutki odstawienia leczenia objawowego mogą mieć gorsze następstwa.

Pyt. 16. Czy przed wejściem do programu z lekami przyczynowymi ma jakieś znaczenie szczepienie przeciw COVID-19? Czy osoby niezaszczepione będą kwalifikowane później?

Odp. Pani profesor podkreśliła, że trzeba być konsekwentnym. Jeśli ktoś nie wierzy w szczepionki, to powinien się zastanowić, czy tak nowoczesna technologia leczenia jak leki przyczynowe ma sens. I choć administracyjnie pandemia została zakończona, to wirus tego nie wie. Wirus krąży i jesień nie będzie najłatwiejsza. Warto się zaszczepić bez względu na to, czy będzie to wejściówka do programu, czy nie, ale restrykcje nie są planowane.

Pyt. 17. Jak Pani profesor myśli, kiedy pacjenci zaczną dostawać leki przyczynowe z programu? Domyślam się, że może to być różnie w poszczególnych ośrodkach, ale pewnie wszyscy chcieliby usłyszeć jakiś termin.

Odp. Po przejściu szczebli administracyjnych różne ośrodki są na różnych etapach, nie wiadomo też, jakie będą limity NFZ dotyczące przydziału funduszy. Ministerstwu Zdrowia bardzo zależy na tym, żeby chorzy dostali te leki, ale oprócz procesu administracyjnego muszą być odpowiednio przelewane środki, żeby szpitale mogły te leki rozdysponować. I to są te przeszkody, które, nawet jak formalności będą pokonane, mogą wpływać na terminy. Zatem trudno odpowiedzieć na to pytanie i pewnie nikt nie zna odpowiedzi.

Pyt. 18. Czy jest szansa na refundację od 6. roku życia (jak w innych krajach)?

Odp. Jeśli chodzi o wiek 6+, to rejestracja już jest, pozostaje już tylko kwestia złożenia przez producenta odpowiedniej dokumentacji do MZ. Producent pracuje nad złożeniem tego wniosku, deklaruje, że ma się to stać przez końcem pierwszego półrocza 2022.

Pyt. 19. Czy w ogóle jest rozważane leczenie lekami przyczynowymi dla innych mutacji, np. N1030K?

Odp. Takie badania są, zaczynają się także badania kliniczne, które dotyczą kolejnej generacji modulatorów przyjmowanych raz dziennie, które podobno mają być jeszcze silniej działające. Trwają też prace nad zastosowaniem istniejących modulatorów przy mutacjach, które dotychczas nie miały leków.

Pyt. 20. Na jakiej podstawie chorzy będą kwalifikowani do terapii? Przy jakiejś puli pacjentów, którym można będzie przekazać lek w ramach refundacji, jakie kryteria będą decydować, kto z nich je otrzyma?

Odp. O kolejności leczenia decyduje zawsze ośrodek prowadzący. Standardem również przy wielu innych terapiach jest, że najpierw otrzymują terapię pacjenci, którzy mają kontynuację leczenia, bo takie są wymogi programów pomocowych, jak również ciężej chorzy oraz ci, którzy nie mają innych przeciwwskazań. Leki przyczynowe nie są obojętne i trzeba wziąć pod uwagę, że nie ma konieczności ich przyjmowania w każdym przypadku, natychmiast i od razu. W pierwszej kolejności otrzymają je ci chorzy, którzy będą przełączani z innych programów, a potem w zależności od stanu klinicznego.

Pyt. 21. Jak wpływa leczenie Kaftrio na płodność mężczyzn?

Odp. To bardzo ważne pytanie. Lek wpływa w ten sposób, że mężczyzna, który do tej pory był bezpłodny, może być płodny i trzeba to brać pod uwagę w swoim życiu i zachowaniach. Lek działa w układzie rozrodczym tak, jak i w innych narządach, np. płucach czy trzustce, czyli udrażnia kanaliki.

Pyt. 22. Jak modulator zadziała na dziecko z jedną mutacją F508del i drugą z grupy I?

Odp. Na pewno jeśli jest jedna mutacja, która blokuje w ogóle produkcję białka, i druga, gdzie to białko jest, to taki modulator ma mniejsze pole do popisu. Pani profesor uważa, że w lekach od Symkevi w górę próba jest warta świeczki i że warto spróbować leczenia.

Pyt. 23. Czy można gdzieś sprawdzić, dla których mutacji Kaftrio jest refundowane?

Odp. Najlepiej wyjaśnić to w swoim ośrodku prowadzącym.

Pyt. 24. Prosimy o więcej informacji o leczeniu genetycznym.

Odp. Jest wiele projektów, poczynając od klasycznej terapii genetycznej, gdzie był nośnik wirusowy lub niewirusowy, który przenosił właściwą kopię genu; te próby trwają od wielu lat. Są też próby z edycją genu, które na razie przeprowadzono na zwierzętach (głównie na fretkach). Nie ma jeszcze badań na ludziach. Edycja genu polega na korekcie komórki. W tych edycjach, które są dostępne, koryguje się pulę komórek jednego narządu, wszczepia się je z powrotem, one się namnażają, mając prawidłową kopię genu, i organ zaczyna prawidłowo działać. Na dalsze terapie są przyznawane duże granty i ambicją amerykańskiej fundacji mukowiscydozy (www.cff.org) jest zapewnienie leczenia przyczynowego dla wszystkich chorych, czyli szczególnie dla tej grupy pacjentów, która nie ma jeszcze żadnego leczenia.

Relację przygotowała Olga Małecka-Malcew