Problem zaburzeń glikemii oraz cukrzycy związanej z mukowiscydozą dzieci i młodzieży

Mukowiscydoza (CF – cystic fibrosis) to w rasie kaukaskiej najczęstsza, dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba ogólnoustrojowa. Występuje z częstością 1:3800 żywo urodzonych dzieci. Jeszcze 4 dekady temu osoby dorosłe stanowiły zaledwie 10% populacji osób dotkniętych mukowiscydozą. Ogromny postęp, jaki dokonał się w zakresie leczenia tej choroby, sprawił, iż obecnie prognozuje się, że w niedługim czasie liczba dorosłych z CF zdecydowanie przekroczy liczbę dzieci. Za sprawą zaawansowanych procedur leczniczych coraz większa liczba osób przechodzi pod opiekę oddziałów dla osób dorosłych z niemal prawidłowo zachowaną funkcją układu oddechowego. Wraz z wydłużeniem życia pacjentów zwiększa się jednak liczba osób, u których rozpoznaje się choroby współistniejące z CF. Najczęstszą z nich jest cukrzyca związana z mukowiscydozą (cystic fibrosis-related diabetes – CFRD). Wśród osób dorosłych stanowi ona 35% wszystkich schorzeń współistniejących z chorobą podstawową, a częstość jej występowania wzrasta mniej więcej o 1% na rok ¹. Zaburzenia tolerancji glukozy, które poprzedzają cukrzycę, są jeszcze częstsze aniżeli sama CFRD i dotyczą nawet dzieci poniżej 10 r.ż. Ponad 20% z nich wykazuje upośledzenie tolerancji glukozy.

Jak dochodzi do wystąpienia cukrzycy?

Patofizjologia CFRD jest w małym stopniu poznana, ale uważa się, że niewystarczające wydzielanie insuliny (aczkolwiek nie całkowity jej brak) jest główną przyczyną CFRD ². Pacjenci z CF, nawet ci z prawidłową tolerancją glukozy, wykazują tendencję do spadku insulinosekrecji w czasie trwania choroby. Już pod koniec pierwszej dekady życia części pacjentów obserwuje się opóźnione i zmniejszone wydzielanie insuliny w odpowiedzi na bodźce doustne i dożylne oraz większe stężenia glukozy w porównaniu z grupą kontrolną. Insulinowrażliwość jest zwykle prawidłowa lub tylko nieznacznie zmniejszona, za wyjątkiem okresów zaostrzeń choroby podstawowej lub leczenia glikokortykosteroidami, kiedy to insulino-oporność znacząco wzrasta ^{3 4}. A  zatem CFRD jest jednostką chorobową, która łączy w sobie cechy cukrzycy typu 1 (diabetes mellitus type 1 – DM1) oraz cukrzycy typu 2 (diabetes mellitus type 2 – DM2) ¹.

Rozważa się również autoimmu-nologiczne podłoże CFRD – ważną rolę odgrywają tu przeciwciała przeciwko transporterowi cynku (ZnT8A), aczkolwiek dane literaturowe na ten temat nie są zgodne ⁶. Prowadzone były również badania genetyczne, których rezultaty wykazały brak związku CFRD z występowaniem genów sprzyjających pojawieniu się DM1. Odkryto jednak korelacje między CFRD a  genami predysponującymi do DM2, takimi jak: gen dla TNF, heat shock protein i Calpain 10. Ich obecność zwiększa ryzyko i obniża średni wiek zachorowania na CFRD. Stwierdzono również, że mutacja ΔF508 genu CFTR wydaje się zwiększać ryzyko wystąpienia CFRD, a  mutacja N1303K może je zmniejszać ⁷.

Rozpoznanie – metody i kryteria

Cukrzycę u chorych z mukowiscydozą rozpoznaje się zgodnie z wytycznymi WHO. Ze względu na dyskretny przebieg kliniczny cukrzycy w tej grupie pacjentów oraz wpływ wczesnych zaburzeń gospodarki węglowodanowej na przebieg kliniczny choroby podstawowej dokonuje się ciągłych modyfikacji zasad prowadzenia badań przesiewowych oraz rozpoznawania wczesnych zaburzeń tolerancji glukozy.

Obecnie standardowym badaniem diagnostycznym jest doustny test obciążenia glukozą. Biorąc pod uwagę, że zaburzenia glikemii poposiłkowych wyprzedzają CFRD, w przypadku chorych z CF konieczne jest oznaczanie glikemii nie tylko na czczo i po 2 godzinach, ale także po 1 godzinie od spożycia glukozy. Najoptymalniejsze jest oznaczanie glikemii co 30 min przez cały czas trwania testu.

Cukrzycę rozpoznaje się zgodnie z ogólnymi zasadami, jeżeli glikemia na czczo ≥ 126 mg/dl, a  w 2 godzinie ≥ 200 mg/dl. Ostatnio jednakże wprowadzono stan INDET, który rozpoznaje się u osób z prawidłowymi wynikami w 0 i 120 minucie testu, ale z glikemią > 200 mg/dl w jakimkolwiek momencie pomiędzy 30 a  90 min badania. Kryterium wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c) > 6,5% (47,5 mmol/mol) nie jest odpowiednie dla rozpoznania cukrzycy u pacjentów z CF, ale HbA1c może być wykorzystywana do monitorowania rozpoznanego już CFRD ⁸.

Tabela 1. Kryteria rozpoznania CFRD a stan kliniczny pacjenta

Pacjenci leczeni ambulatoryjnie	OGTT – z wyboru; kryteria rozpoznania: FPG ≥ 126 mg/dl po 2 godzinach OGTT ≥ 200 mg/dl HbA1c ≥ 6,5% kliniczne objawy cukrzycy oraz przygodny pomiar glukozy ≥ 200 mg/dl wszystkie, oprócz ostatniego, należy powtórzyć
Ciągłe żywienie pozajelitowe	diagnoza opiera się na średniej lub mierzonej bezpośrednio po karmieniu glikemii wynoszącej ≥ 200 mg/dl i powinna być potwierdzona pomiarami w czasie dwóch oddzielnych nocy; jeśli pomiary dokonywane są metodą SMBG (selfmonitoring of blood glucose), należy potwierdzić je wynikami badań laboratoryjnych
Ostry przebieg choroby, stosowanie steroidów systemowo	diagnoza opiera się na stwierdzeniu hiperglikemii, która utrzymuje się przez ponad 48 godzin; hiperglikemia jest zdefiniowana jako: FPG ≥ 126 mg/dl w 120 minucie po posiłku stężenie glukozy ≥ 200 mg/dl; jeśli glikemia mierzona jest metodą SMBG, należy potwierdzić uzyskane pomiary wynikami badań laboratoryjnych
Ciąża	diagnoza opiera się na wykonaniu testu OGGT z 75 g glukozy; rozpoznanie ustala się w momencie stwierdzenia któregokolwiek z następujących stężeń glukozy: FPG ≥ 92 mg/dl po 1 godzinie ≥ 180 mg/dl po 2 godzinach ≥ 153 mg/dl

Jak objawia się cukrzyca i jakie są jej skutki

Cukrzyca w przebiegu CF jest często asymptomatyczna. Objawy takie jak: utrata masy ciała, uczucie zmęczenia i częste infekcje są wpisane w obraz kliniczny mukowiscydozy i mogą nie być kojarzone z cukrzycą, dopóki nie dokona się pomiaru glikemii. Poliuria ⁹ i polidypsja ¹⁰ występują stosunkowo późno. Zdarza się, że diagnoza stawiana jest dopiero po upływie 4–6 lat od pierwszych objawów ¹¹. CFRD częściej dotyka płci żeńskiej, jest związana z niewydolnością trzustki, pogarszającym się stanem odżywienia, ostrzejszym przebiegiem infekcji układu oddechowego, częstszymi zaostrzeniami choroby podstawowej oraz zaburzeniami dotyczącymi funkcji wątroby ¹.

Niezależnie od wieku chorych współwystępowanie CFRD pogarsza czynność układu oddechowego i zwiększa ryzyko śmierci z przyczyn oddechowych. Pogorszenie stanu klinicznego może nastąpić na kilka lat przed rozpoznaniem CFRD ¹³. Wcześnie pojawiające się zaburzenia tolerancji glikemii u osób z mukowiscydozą są związane z mniejszym odsetkiem przeżyć i większą częstością wykonywanych transplantacji płuc ¹⁴.

Wraz z pojawieniem się CFRD znacząco wzrasta ryzyko śmierci u osób oczekujących na przeszczep płuc. Nie stwierdzono natomiast, by CFRD miała wpływ na przeżycie po dokonanej transplantacji ¹⁵.

Po około 10 latach trwania CFRD, zwykle wraz z pojawieniem się hiperglikemii na czczo, ujawniają się pierwsze zmiany mikroangiopatyczne. Aż u 40–50% przypadków są to komplikacje neurologiczne – neuropatia autonomiczna oraz gastropatia. Podobną częstość występowania problemów natury neurologicznej obserwuje się w DM1 oraz DM2.

Kolejnym powikłaniem mikroangiopatycznym jest nefropatia, która  osób z CFRD występuje częściej aniżeli u chorych na DM1 i znacząco częściej, w tej grupie chorych, doprowadza do przewlekłej niewydolności nerek.

Retinopatia u pacjentów z CFRD pojawia się rzadziej aniżeli u chorych z DM1.

Zmiany makroangiopatyczne, takie jak zawał mięśnia sercowego czy też udar są rzadkością w przebiegu CFRD, aczkolwiek – zważywszy na wydłużający się czas przeżycia chorych z CF, mogą w przyszłości stanowić istotny problem kliniczny ¹.

Wykazano także szkodliwy wpływ cukrzycy oraz poprzedzających ją zaburzeń glikemii na funkcje poznawcze u chorych – pamięć wzrokową i uczenie się, pamięć werbalną, umiejętność skupiania uwagi oraz funkcje wykonawcze ¹⁷.

Pogorszenie wydolności układu oddechowego i obniżenie wskaźników stanu odżywienia na parę lat przed rozpoznaniem cukrzycy są większe w przypadku osób z upośledzoną tolerancją glukozy niż u pacjentów z prawidłową tolerancją glukozy ¹⁸ . Wyniki badań wskazują, że wczesne rozpoznanie i agresywne leczenie zaburzeń tolerancji glukozy odgrywają istotną rolę w poprawie przeżycia u tych chorych.

Metody leczenia

Żywienie

Ze względu na chorobę podstawową, jaką jest CF, zapotrzebowanie żywieniowe osób z CFRD różni się od zapotrzebowania osób z DM1 czy też DM2.

W zależności od indywidualnego stanu odżywienia pacjenta zaleca się spożywanie wysokokalorycznej diety (120–150% dziennego zapotrzebowanie dla płci i wieku), w której węglowodany stanowić będą 45–50% całkowitego zapotrzebowania energetycznego. Zgodnie z wytycznymi międzynarodowymi rozpoznanie CFRD nie zmienia niczego w dotychczasowej diecie pacjentów z CF. Jednakże warto ograniczyć węglowodany o najwyższym indeksie glikemicznym. Podaż kalorii u pacjentów z CF jest ściśle związana z koniecznością utrzymywania przez nich odpowiedniego BMI. Utrata masy ciała prowadzi do pogorszenia przebiegu klinicznego CF. Wskazane jest utrzymywanie BMI > 50 percentyla dla płci i wieku u osób między 2 a 20 r.ż., a u osób dorosłych – > 22 kg/m² dla kobiet i > 23 kg/m² dla mężczyzn ¹⁹.

Insulinoterapia

Insulinoterapia jest jedynym leczeniem, który stosuje się CFRD. Wczesne wprowadzenie leczenia insuliną może zmniejszyć śmiertelność w związku z chorobą podstawową ²⁰. U  pacjentów z CFRD stosuje się różne modele insulinoterapii, starając się dopasować do potrzeb pacjenta, w tym do jego zapotrzebowania na węglowodany ²¹. Często wykorzystywana jest metoda wielokrotnych wstrzyknięć z zastosowaniem insuliny bazalnej (insuliny NPH lub analogi insulin długo działających) oraz doposiłkowo szybko działających analogów insulin – tzw. bolusów.

U pacjentów z CFRD dostrzega się celowość zastosowania pomp insulinowych ²². Szczególne wyzwania dotyczą prowadzenia insulinoterapii u osób, u których wymagane jest żywienie dojelitowe.

Zaleca się, aby osoby chorujące na CFRD dokonywały pomiarów glukozy minimum trzy razy dziennie, a w czasie zaostrzeń choroby podstawowej częściej ze względu na większą skłonność do hiperglikemii w tym okresie. Uważa się, że u osób z CFRD zaostrzenie choroby podstawowej może spowodować nawet czterokrotny wzrost zapotrzebowania na insulinę ²³.

Leki doustne

Terapia lekami doustnymi nie jest rekomendowana w przypadku CFRD ²⁴. Istnieją doniesienia na temat stosowania leków doustnych w leczeniu pacjentów z CFRD, z których wynika jednoznacznie, że prowadzona za ich pomocą terapia nie była skuteczna i nie przynosiła pozytywnych efektów ²⁵.

Lumacaftor, ivacaftor – uleczyć nieuleczalne

Najnowsze leki stosowane w przyczynowym leczeniu cukrzycy mogą skutkować zmniejszeniem zaburzeń tolerancji węglowodanów.

Ivacaftor i lumacaftor to pierwsze leki, które umożliwiają przyczynowe leczenie choroby genetycznej. Ich kombinacja (nazwa handlowa Orkambi) stanowi lek, który jest stosowany w leczeniu osób, które mają dwie kopie mutacji F508del w genie kodującym białko CFTR. Naprawiając uszkodzone białko CFTR, są w stanie zmienić życie pacjentów cierpiących na mukowiscydozę. W serii badań klinicznych udowodniono polepszenie stanu klinicznego oraz jakości życia chorych – znaczącą redukcję zaostrzeń ze strony układu oddechowego, zmniejszenie ryzyka hospitalizacji, częściowe przywrócenie funkcji egzogennej trzustki, poprawę wchłaniania jelitowego tłuszczów ²⁶.

W małym badaniu dotyczącym pacjentów ze zwyrodnieniem torbielowatym w wieku 6–52 lat, które otrzymywały ivacaftor, w ciągu 1 miesiąca poprawiła się sekrecja insuliny, w odpowiedzi na doustne obciążenie glukozą, o 66–178 %. Wyjątek stanowił jeden pacjent, który miał rozpoznaną cukrzycę od ponad 16 lat ².
Niestety, koszty terapii lumacaftorem/ivacaftorem (roczną terapię wyceniono na 259 000 dolarów na pacjenta) są tak wysokie, iż bardzo niewielu osobom dane będzie obecnie skorzystać z tego leku.

Wnioski

Należy jeszcze raz podkreślić wagę przeprowadzania badań diagnostycznych u dzieci z mukowiscydozą w kierunku zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Wiąże się to głównie z poprawą jakości życia i, co za tym idzie, jego docelowym wydłużeniem, a także zmniejszeniem częstości oraz natężenia chorób współistniejących, takich jak CFRD. W przypadku wykonania kilku prostych badań (szczególnie OGTT) oraz wdrożenia stosunkowo szybkiego leczenia, przewidywane powikłania mogą w ogóle nie wystąpić.

Obecnie przeprowadzane jest przez nas badanie dotyczące zastosowania insulinoterapii u dzieci chorych na mukowiscydozę, z towarzyszącymi zaburzeniami tolerancji glukozy oraz jej wpływu na przebieg choroby podstawowej. Mamy nadzieję, iż dzięki temu badaniu pomożemy ustalić standardy postępowania oraz zasady odpowiedniego leczenia.

Projekt zakłada 12-miesięczną obserwację dzieci będących pod opieką poradni mukowiscydozy w wieku od 6. do 17. roku życia, tworzących w ten sposób grupę badawczą oraz kontrolną. Grupę badawczą stanowią dzieci z zaburzeniami glikemii, które poddane są insulinoterapii, natomiast grupę kontrolną dzieci z prawidłową glikemią, niewymagające leczenia insuliną. Do drugiego etapu badania (wprowadzenie insulinoterapii) zostają zakwalifikowani ci pacjenci, u których zostanie stwierdzone upośledzenie tolerancji glukozy na podstawie zarówno OGTT, MMT (mixed meal test), jak również ciągłego monitorowania glikemii (CGM – continuous glucose monitoring, badanie prowadzone w warunkach ambulatoryjnych, podczas normalnego trybu życia i odżywiania się, przez 3 dni). Następnie podczas odbywających się co kwartał wizyt kontrolnych w poradni diabetologicznej prowadzony będzie nadzór glikemii, dalsza edukacja pacjentów oraz wsparcie w zakresie samokontroli gospodarki węglowodanowej.

Stosowanie insulinoterapii, tak jak w przypadku stosowania każdego leku, może wiązać się z objawami niepożądanymi. Należą do nich przede wszystkim epizody hipoglikemii i związane z nią: nadmierna potliwość, drżenie rąk, kołatanie serca, uczucie głodu, osłabienie, niepokój, jak również reakcje uczuleniowe (wysypka, świąd, pokrzywka). Część dzieci oraz ich opiekunowie nie zgadzają się na udział w badaniu ze względu na konieczność, szczególnie w początkowym etapie badania, wielokrotnych nakłuć za pomocą glukometru i związanych z tą czynnością dyskomfortem, bólem.

Z  racji istnienia niepodważalnych zalet wprowadzenia insulinoterapii osób w stadium prediabetes, jakimi są m.in. poprawa funkcji układu oddechowego, zmniejszenie częstości występowania powikłań związanych z cukrzycą (retinopatia, mikroalbuminuria, neuropatia autonomiczna czy gastropatia), mamy nadzieję, iż zarówno opiekunowie, jak i sami pacjenci dostrzegą konieczność przeprowadzania badań w kierunku zaburzeń węglowodanowych oraz jeśli to konieczne, wdrażania odpowiedniego leczenia.

Bibliografia

1. Bizzarri C., Giannone G., Benevento D., Montemitro E., Alghisi F., Cappa M., Lucidi V. ZnT8 antibodies in patients with cystic fibrosis: An expression of secondary betacell damage?Journal of Cystic Fibrosis, Volume 12, Issue 6, December 2013, s. 803–805.
2. Boudreau V., Coriati A., Hammana I., Ziai S., Desjardins K., Berthiaume Y., Rabasa-Lhoret R. Variation of glucose tolerance in adult patients with cystic fibrosis: What is the potential contribution of insulin sensitivity? Journal of Cystic Fibrosis, In Press, Corrected Proof, Available online 29 April 2016.
3. Boudreau V., Reynaud Q., Lehoux Dubois C., Coriati A., Desjardins K., Durieu I., Rabasa-Lhoret R. Screening for Cystic Fibrosis-Related Diabetes: Matching Pathophysiology and Addressing Current Challenges. Canadian Journal of Diabetes, Volume 40, Issue 5, October 2016,
   
   s. 466–470.
4. Bridges N., Diabetes in Cystic Fibrosis. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 14, Supplement 1, May 2013, s. 16–18.
5. Chadwick H.K., Morton A.M., Driffill A., Wood A., Gillgrass L., Dye L., Lawton C., Mansfield M.W., Peckham D. Cognition in adult patients with cystic fibrosis (CF) with and without cystic fibrosis related diabetes (CFRD). Journal of Cystic Fibrosis, Volume 14, Supplement 1, June 2015, s. 133.
6. Coriati A., Ziai S., Azar M., Berthiaume Y., Rabasa-Lhoret R. Characterization of patients with cystic fibrosis presenting an indeterminate glucose tolerance (INDET). Journal of Cystic Fibrosis, Volume 15, Issue 1, January 2016, s. 127–132.
7. Hayes D. Jr., Patel A. V., Black S. M., McCoy K.S., Kirkby S., Tobias J.D., Mansour H.M., Whitson B.A. Influence of diabetes on survival in patients with cystic fibrosis before and after lung transplantation. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Volume 150, Issue 3, September 2015, s. 707–713.e2
8. Kelly A., Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 12, Issue 4, July 2013, s. 318–331.
9. Lavie M., Fisher D., Vilozni D., Forschmidt R., Sarouk I., Kanety H., Hemi R., Efrati O., Modan-
   
   – Moses D. Glucose intolerance in cystic fibrosis as a  determinant of pulmonary function and clinical status Diabetes Research and Clinical Practice. Volume 110, Issue 3, December 2015, s. 276–284.
10. Moran A., Dunitz J., Nathan B. i wsp. Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. Diabetes Care. 2009; 32: s. 1626–1631.
11. Noronha R.M., Calliari L.E., Damaceno N. i wsp. Update of diagnosis and monitoring of cystic fibrosis related diabetes mellitus (CFRD). Arq Bras Endocrinol Metab, 2011; 55: s. 613–621.
12. Nousia-Arvanitakis S., Galli-Tsinopoulou A., Karamouzis M. Insulin improves clinical status of patients with cysticfibrosis-related diabetes mellitus. Acta Paediatr. 2001; 90: s. 515–519.
13. Ode K.L., Moran A. New insights into cystic fibrosis-related diabetes in children. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 1, Issue 1, September 2013, s. 52–58.
14. O’Riordan S.M., Dattani M.T., Hindmarsh P.C. Cystic fibrosis-related diabetes in childhood. Horm Res Paediatr. 2010; 73: s. 15–24.
15. O’Riordan S.M., Hindmarsh P., Hill N.R. i wsp. Validation of continuous glucose monitoring in children and adolescents with cystic fibrosis: a prospective cohort study. Diabetes Care. 2009; 32: s. 1020–1022.
16. Quon B.S., Aitken M.L. Cystic Fibrosis: What to Expect now in the Early Adult Years. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 13, Issue 4, De-cember 2012, s. 206–214.
17. Realworld outcomes in young (6- to 12-year-old) patients (pts) with cystic fibrosis (CF) treated with ivacaftor (IVA): analysis of 2014 US and UK CF registries data. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 15, Supplement 1, June 2016, s. 57–58.
18. Scheuing N., Thon A., Konrad K., Bauer M., Karsten C., Meissner T., Seufert J., Schönau E., Schöfl C., Woelfle J., Holl R.W. Carbohydrate intake and insulin requirement in children, adolescents and young adults with cystic fibrosis-related diabetes: A  multicenter com-parison to type 1 diabetes. German/Austrian Diabetes Prospective Documentation Ini-tiative and the BMBF Competence Network Diabetes Mellitus, Clinical Nutrition, Volu-me 34, Issue 4, August 2015, s. 732–738.
19. Sunni M., Bellin M.D., Moran A. Exogenous insulin requirements do not diff er between youth and adults with cystic fi brosis related diabetes. Pediatr Diabetes. 2013; 14: s. 295–298.
20. Waugh N., Royle P., Craigie I. i wsp. Screening for cystic fi brosis-related diabetes: a  systematic review. Health Technol Assess. 2012; 16: s. 1–179.
21. Zorrón Mei Hsia Pu M., Christensen-Adad F.C., Gonçalves A.C., Minicucci W.J., Ribeiro J.D., Ribeiro A.F., Insulin therapy in patients with cystic fi brosis in the pre-diabetes stage: a  systematic review. Revista Paulista de Pediatria (English Edition), Volume 34, Issue 3, September 2016, s. 367–373.
22. Zwolsman M.G., Koppelman G.H., Rottier B.L., Bodewes F.A.J.A., Bai Y., Higgins M., Volkova N., Bengtsson L., Tian S., Sewall A., Nyangoma S., Elbert A., Bilton D. Partial recovery of exocrine pancreatic function and intestinal fat absorption after ivacaftor treatment. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 14, Supplement 1, June 2015, s. 142.

Przypisy

1. Quon B.S., Aitken M.L. Cystic Fibrosis: What to Expect now in the Early Adult Years. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 13, Issue 4, December 2012, s. 206–214. ↩︎
2. Ode K.L., Moran A. New insights into cystic fibrosis-related diabetes in children. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 1, Issue 1, September 2013, s. 52–58. ↩︎
3. Tamże, poz. 1. ↩︎
4. Tamże, poz. 2. ↩︎
5. Quon B.S., Aitken M.L. Cystic Fibrosis: What to Expect now in the Early Adult Years. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 13, Issue 4, December 2012, s. 206–214. ↩︎
6. Bizzarri C., Giannone G., Benevento D., Montemitro E., Alghisi F., Cappa M., Lucidi V. ZnT8 antibodies in patients with cystic fibrosis: An expression of secondary betacell damage? Journal of Cystic Fibrosis, Volume 12, Issue 6, December 2013, s. 803–805. ↩︎
7. Waugh N., Royle P., Craigie I. i wsp. Screening for cystic fibrosis-related diabetes: a  systematic review. Health Technol Assess. 2012; 16: s. 1–179. ↩︎
8. Boudreau V., Reynaud Q., Lehoux Dubois C., Coriati A., Desjardins K., Durieu I., Rabasa-Lhoret R. Screening for Cystic Fibrosis-Related Diabetes: Matching Pathophysiology and Addressing Current Challenges. Canadian Journal of Diabetes, Volume 40, Issue 5, October 2016, s. 466–470. ↩︎
9. Poliuria: wielomocz, zwiększenie częstości i ilości (powyżej 3 l) oddawanego moczu na dobę (przyp. red.). ↩︎
10. Nadmierne pragnienie; zwiększenie ilości przyjmowanych płynów (przyp. red.). ↩︎
11. Noronha R.M., Calliari L.E., Damaceno N. i wsp. Update of diagnosis and monitoring of cystic fibrosis related diabetes mellitus (CFRD). Arq Bras Endocrinol Metab, 2011; 55: s. 613–621. ↩︎
12. Quon B.S., Aitken M.L. Cystic Fibrosis: What to Expect now in the Early Adult Years. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 13, Issue 4, December 2012, s. 206–214. ↩︎
13. Ode K.L., Moran A. New insights into cystic fibrosis-related diabetes in children. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 1, Issue 1, September 2013, s. 52–58. Kelly A., Moran A. Update on cystic fibrosis-related diabetes, Journal of Cystic Fibrosis, Volume 12, Issue 4, July 2013, s. 318–331. ↩︎
14. Lavie M., Fisher D., Vilozni D., Forschmidt R., Sarouk I., Kanety H., Hemi R., Efrati O., Modan-Moses D. Glucose intolerance in cystic fibrosis as a determinant of pulmonary function and clinical status Diabetes Research and Clinical Practice. Volume 110, Issue 3, December 2015, s. 276–284. ↩︎
15. Hayes D. Jr., Patel A. V., Black S. M., McCoy K.S., Kirkby S., Tobias J.D., Mansour H.M., Whitson B.A. Influence of diabetes on survival in patients with cystic fibrosis before and after lung transplantation. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Volume 150, Issue 3, September 2015, s. 707–713.e2 ↩︎
16. Quon B.S., Aitken M.L. Cystic Fibrosis: What to Expect now in the Early Adult Years. Paediatric Respiratory Reviews, Volume 13, Issue 4, December 2012, s. 206–214. ↩︎
17. Chadwick H.K., Morton A.M., Driffill A., Wood A., Gillgrass L., Dye L., Lawton C., Mansfield M.W., Peckham D. Cognition in adult patients with cystic fibrosis (CF) with and without cystic fibrosis related diabetes (CFRD). Journal of Cystic Fibrosis, Volume 14, Supplement 1, June 2015, s. 133. ↩︎
18. Bridges N., Diabetes in Cystic Fibrosis.  Paediatric Respiratory Reviews, Volume 14, Supplement 1, May 2013, s. 16–18. ↩︎
19. O’Riordan S.M., Hindmarsh P., Hill N.R. i wsp. Validation of continuous glucose monitoring in children and adolescents with cystic fibrosis: a  prospective cohort study. Diabetes Care. 2009; 32: s. 1020–1022. ↩︎
20. Waugh N., Royle P., Craigie I. i wsp. Screening for cystic fi brosis-related diabetes: a  systematic review. Health Technol Assess. 2012; 16: s. 1–179. ↩︎
21. Scheuing N., Thon A., Konrad K., Bauer M., Karsten C., Meissner T., Seufert J., Schönau E., Schöfl C., Woelfle J., Holl R.W. Carbohydrate intake and insulin requirement in children, adolescents and young adults with cystic fibrosis-related diabetes: A  multicenter comparison to type 1 diabetes. German/Austrian Diabetes Prospective Documentation Initiative and the BMBF Competence Network Diabetes Mellitus, Clinical Nutrition, Volume 34, Issue 4, August 2015, s. 732–738. O’Riordan S.M., Hindmarsh P., Hill N.R. i wsp. Validation of continuous glucose monitoring in children and adolescents with cystic fibrosis: a prospective cohort study. Diabetes Care. 2009; 32: s. 1020–1022. ↩︎
22. Nousia-Arvanitakis S., Galli-Tsinopoulou A., Karamouzis M. Insulin improves clinical status of patients with cystic-fibrosis-related diabetes mellitus. Acta Paediatr. 2001; 90: s. 515–519. O’Riordan S.M., Dattani M.T., Hindmarsh P.C. Cystic fibrosis-related diabetes in childhood. Horm Res Paediatr. 2010; 73: s. 15–24. ↩︎
23. Sunni M., Bellin M.D., Moran A. Exogenous insulin requirements do not differ between youth and adults with cystic fibrosis related diabetes. Pediatr Diabetes. 2013; 14: s. 295–298. ↩︎
24. Moran A., Dunitz J., Nathan B. i wsp. Cystic fibrosis-related diabetes: current trends in prevalence, incidence, and mortality. Diabetes Care. 2009; 32: s. 1626–1631. ↩︎
25. Noronha R.M., Calliari L.E., Damaceno N. i wsp. Update of diagnosis and monitoring of cystic fibrosis related diabetes mellitus (CFTR). Arq Bras Endocrinol Metab, 2011; 55: s. 613–621. ↩︎
26. Realworld outcomes in young (6- to 12-year-old) patients (pts) with cystic fibrosis (CF) treated with ivacaftor (IVA): analysis of 2014 US and UK CF registries data. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 15, Supplement 1, June 2016, s. 57–58. Zwolsman M.G., Koppelman G.H., Rottier B.L., Bodewes F.A.J.A., Bai Y., Higgins M., Volkova N., Bengtsson L., Tian S., Sewall A., Nyangoma S., Elbert A., Bilton D. Partial recovery of exocrine pancreatic function and intestinal fat absorption after ivacaftor treatment. Journal of Cystic Fibrosis, Volume 14, Supplement 1, June 2015, s. 142 ↩︎
27. Ode K.L., Moran A. New insights into cystic fibrosis-related diabetes in children. The Lancet Diabetes & Endocrinology, Volume 1, Issue 1, September 2013, s. 52–58. ↩︎