W połowie lutego 2022 r. w czasie konferencji prasowej Wiceminister Zdrowia Maciej Miłkowski ogłosił, że od marca br. na liście refundacyjnej znajdą się wszystkie dostępne na rynku modulatory białka CFTR. Tym samym ogromnym sukcesem zakończyły się kilkuletnie starania całego środowiska związanego z mukowiscydozą o pokrycie kosztów innowacyjnego, ale bardzo drogiego leczenia przyczynowego.
Tego dnia w portalach społecznościowych wybuchła fala pozytywnych komentarzy i niesamowita euforia wielu chorych i ich opiekunów. Rzeczywistość jest jednak bardziej złożona, a ten artykuł ma na celu urealnić oczekiwania chorych na mukowiscydozę odnośnie nowego leczenia.
Przede wszystkim należy podkreślić, że niezależnie od leku, terapia ta nie wyleczy z choroby. Co prawda modulatory działają na poziomie komórkowym, zwiększając aktywność kanału jonowego CFTR, jednak efekt jest tymczasowy i mocno zróżnicowany, w zależności od danych substancji czynnych danego preparatu. Innymi słowy, leki działają w momencie ich przyjmowania, ale efekt szybko znika po ich odstawieniu. Po drugie, w obecnej chwili nie ma żadnych rekomendacji, aby po włączeniu modulatorów CFTR ograniczać dotychczasowe leczenie objawowe, np. odstawiać dornazę alfa lub fizjoterapię. Takie huraoptymistyczne podejście może przynieść sporo szkody, tym bardziej, że nie znamy długofalowych skutków leków, w szczególności najnowszego i najbardziej skutecznego leku trójcząsteczkowego (Kaftrio), który został wprowadzony na rynek dopiero w 2019 r. Póki co nadal obowiązuje zasada kompleksowej i wielokierunkowej terapii objawowej prowadzonej w ośrodkach mukowiscydozy. Nadzieje pacjentów, że będą przyjmować jedynie modulatory CFTR w postaci doustnej i odbywać wizyty w poradni 2 razy w roku, są zupełnie nieuzasadnione, bowiem leczenie tą grupą leków wymaga intensywnego nadzoru porównywalnego do tego w trakcie chemioterapii.
Duże obawy budzi również stosowanie leków przyczynowych w ciąży, która zgodnie z treścią programu lekowego jest jednym z kryteriów wykluczających możliwość leczenia tymi lekami (zalecenie wynika z braku wystarczających danych bezpieczeństwa; stosowanie jest możliwe, o ile lekarz prowadzący i pacjentka wyrażą na to zgodę).
Jak już wcześniej wspomniano, lek będzie refundowany w ramach programu lekowego, co oznacza, że będzie on wydawany nieodpłatnie przez szpital mający umowę z NFZ na prowadzenie takiego programu. Leku refundowanego nie będzie więc można kupić w aptece (chyba że za pełną odpłatnością). Zapewne czas potrzebny na przeprowadzenie wszystkich formalności związanych z programem wyniesie 2–3 miesiące, być może dłużej. Zatem jest mało prawdopodobnie, że leczenie będzie dostępne od marca 2022 r., raczej w maju lub czerwcu 2022 r., a nawet później. Niewykluczone, że z przyczyn formalnych i administracyjnych część ośrodków w ogóle nie podpisze umów na realizację tego programu.
Kolejną sprawą jest rozbieżność między wskazaniami rejestracyjnymi a refundacyjnymi. Przykładowo wspomniany lek Kaftrio w Europie jest zarejestrowany dla dzieci powyżej 6. roku życia z co najmniej 1 mutacją F508del, podczas gdy lek będzie refundowany (przynajmniej na razie) u dzieci od 12. roku życia z 2 mutacjami F508del lub 1 mutacją F508del i 1 mutacją typu minimal function (klasa I i II mutacji genu CFTR – jest to zgodne z treścią wniosku producenta, który powinien teraz złożyć nowy wniosek zgodny z uaktualnionym CHPL). Do dnia zakończenia redakcji tego artykułu ani Ministerstwo Zdrowia, ani producent nie określił oficjalnej listy tych mutacji. Brak takiej jednoznaczności jest wysoce niepożądany, bowiem pacjenci i świadczeniodawcy muszą wiedzieć, kto kwalifikuje się do wysoko kosztowej terapii. Pacjenci z 2 mutacjami minimal function, ale bez mutacji F508del nie będą mogli otrzymywać leku.
Analizując zapisy programu lekowego, można stwierdzić, że głównym merytorycznym kryterium kwalifikacji do poszczególnych leków jest wiek oraz genotyp chorego (mutacje; tab. 1). Na podstawie częstości występowania poszczególnych mutacji przewiduje się, że największa grupa chorych będzie mogła otrzymywać lek Kaftrio. Jego wysoka skuteczność została już potwierdzona w kilku badaniach klinicznych (zmniejszenie, a wręcz normalizacja chlorków w pocie, zwiększenie parametru wydolności płuc FEV1 o kilkadziesiąt procent, zmniejszenie częstości zaostrzeń i hospitalizacji, poprawa apetytu i stanu odżywienia, zmniejszenie ilości wydzieliny, zmniejszenie zapotrzebowania na enzymy trzustkowe). Wśród poważnych powikłań leczenia należy wymienić istotne interakcje między niektórymi lekami, zwiększenie stężenia enzymów wątrobowych, uszkodzenie wątroby oraz zaćmę. W grudniu 2021 r. przekazano ostrzeżenie o możliwości wystąpienia niewydolności wątroby prowadzącej do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym oraz o zwiększonym ryzyku stanów depresyjnych.
Symkevi to modulator CFTR, który zawiera 2 z 3 substancji czynnych zawartych w Kaftrio i będzie refundowany od 6. roku życia. Tak samo jak w przypadku leku trójskładnikowego, do Symkevi kwalifikują się pacjenci z 2 mutacjami F508del lub 1 mutacją F508del i 1 mutacją wymienioną w pogranie lekowym (14 mutacji typu residual function). W Polsce najczęstsze to D1152H i 3849+10kbC->T. Klinicznie lek jest znacznie mniej skuteczny niż Kaftrio – powoduje spadek chlorków w pocie średnio o 12,3 mmol/L, a LCI obniża się o 0,51. W badaniach klinicznych efekt leku na poprawę parametrów spirometrii był niewielki.
Lek Orkambi (iwakaftor plus lumakaftor) będzie dostępny dla dzieci w wieku 2–5 lat z 2 mutacjami F508del. W badaniach klinicznych zwiększał on tylko nieznacznie FEV1 (2–3%), jednak w dłuższych obserwacjach stabilizował stan kliniczny (zmniejszenie częstości hospitalizacji i leczenia dożylnego). Lek ma jednak dość długą listę działań niepożądanych.
Jeśli chodzi o historycznie pierwszy modulator CFTR – Kalydeco, program lekowy jest już w Polsce dostępny od 2020 r., jednak ze względu na szczególny typ mutacji w Polsce kwalifikuje się do niego jedynie kilka osób.
Podsumowując, od marca 2022 r. Polska dołączyła do elitarnego grona krajów, w których refundowane są wszystkie leki przyczynowe. Terapia ta będzie dostępną w wybranych ośrodkach w ramach programu lekowego, którego kryteria określił minister zdrowia. Kryteria włączenia i wyłączenia muszą być restrykcyjnie przestrzegane, a efekty kliniczne leczenia muszą być monitorowane przez zespoły doświadczone w prowadzeniu chorych z mukowiscydozą.
Tab. 1. Kryteria włączenia do programu lekowego z modulatorami CFTR
| Kryteria kwalifikacji według programu LECZENIE CHORYCH NA MUKOWISCYDOZĘ (ICD-10: E84) |
|---|
Do programu kwalifikowani są chorzy z potwierdzonym rozpoznaniem mukowiscydozy, którzy spełniają jednocześnie niżej przedstawione warunki:
Ponadto do programu lekowego kwalifikowani są również pacjenci, którzy byli leczeni terapią modulatorami receptora CFTR w ramach innego sposobu finansowania terapii, pod warunkiem, że w chwili rozpoczęcia leczenia spełniali kryteria kwalifikacji do programu lekowego. |
Tab. 2. Kryteria wyłączenia z programu lekowego z modulatorami CFTR
| Kryteria wyłączenia z programu: |
|---|
|
