Witamina D w mukowiscydozie

Witamina D należy do grupy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach. Występuje w dwóch podstawowych formach, jako witamina D2 oraz D3. Witamina D2, zwana również ergokarcyferolem, produkowana jest głównie przez rośliny i grzyby, natomiast D3 (cholekalcyferol) powstaje w organizmie człowieka. Biosynteza witaminy D3 rozpoczyna się w głębokiej warstwie naskórka przekształceniem prowitaminy D3 [7-dehydrocholesterol] do prewitaminy D3 [precholekalcyferol] pod wpływem promieni UVB, z której następnie powstaje cholekalcyferol – związek nieaktywny biologicznie. W połączeniu z białkiem wiążącym witaminę D (ang. vitamin D-binding protein – DBP) witamina D3 transportowana jest do wątroby, gdzie zachodzi proces hydroksylacji przy udziale 25-hydroksylazy. W konsekwencji powstaje 25-hydroksywitamina D3 [kalcydiol, 25(OH)D3], która stanowi podstawową formę witaminy D krążącej w ustroju i której stężenie jest zazwyczaj oceniane we krwi. Przyłączenie kolejnej grupy hydroksylowej zachodzi pod wpływem 1α-hydroksylazy przede wszystkim w nerkach, ale także w skórze, sercu, mózgu, mięśniach szkieletowych, chrząstkach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. W rezultacie powstaje najbardziej aktywna forma witaminy D – 1α25-dihydroksywitamina D3 [kalcytriol, 1α25(OH)2D3] będąca hormonem, którego stężenie regulowane jest między innymi w mechanizmie sprzężenia zwrotnego. Następnie kalcytriol łączy się z receptorem dla witaminy D (ang. vitamin D receptor –VDR), który reguluje ekspresję genów w wielu komórkach. W konsekwencji VDR tworzy homodimer lub heterodimer z 9-cis receptorem retinoidowym X (ang. retinoid X receptor – RXR), który łączy się z odpowiednimi sekwencjami w obrębie promotorów genów zwanymi elementami odpowiedzi na witaminę D (ang. vitamin D response elements – VDRE), co wpływa na proces transkrypcji, a w konsekwencji na metabolizm komórkowy [1], [6], [9], [17].

Witamina D odgrywa istotną rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej organizmu oraz w metabolizmie kostnym6,8. Kalcytriol zwiększa jelitową absorpcję wapnia, stymuluje tworzenie osteoblastów oraz rekrutację osteoklastów, co prowadzi do resorpcji kości. Biologiczna rola witaminy D nie ogranicza się tylko do jej udziału w metabolizmie kostnym. Związane jest to z obecnością receptora VDR również w trzustce, gruczołach płciowych, wątrobie, sercu, mózgu, układzie hematopoetycznym oraz immunologicznym3. Dostępne dane literaturowe wskazują na wpływ powyższej witaminy na mechanizmy odporności wrodzonej oraz nabytej poprzez hamowanie proliferacji i cytotoksyczności limfocytów T, stymulowanie różnicowania limfocytów T regulatorowych oraz modulowanie działania makrofagów i komórek dendrytycznych [8].

Niedobór witaminy D nadal pozostaje dużym problemem w wielu krajach. Dotyczy często dzieci, osób w podeszłym wieku, otyłych, a  także pacjentów z chorobami gastroenterologicznymi, w tym z mukowiscydozą (ang. cystic fibrosis – CF) [11]. Niedobór witaminy D w tej grupie chorych rozpoznaje się, gdy stężenie witaminy 25(OH)D3, oznaczone w surowicy krwi, wynosi poniżej 75 nmol/l (30 ng/ml) [4], a  według rekomendacji europejskich dla populacji pediatrycznej z mukowiscydozą, poniżej 50 nmol/l (20 ng/ml) [13].

Do głównych czynników wpływających na występowanie nieprawidłowych zasobów ustrojowych witaminy D u chorych na mukowiscydozę zalicza się: niewydolność zewnątrz-wydzielniczą trzustki (85–90% chorych) powodującą upośledzone wchłanianie witaminy D zarówno z produktów roślinnych, jak i zwierzęcych, zredukowaną tkankę tłuszczową, zaburzony proces 25-hydroksylacji w wątrobie, zmniejszone stężenie białka wiążącego witaminę D, a  także ograniczoną ekspozycję słoneczną ze względu na częste stosowanie antybiotyków mogących wywołać reakcję nadwrażliwości na światło [5], [10].

Ciężki niedobór witaminy D u dzieci przyczynia się do rozwoju krzywicy, ale jej obraz w mukowiscydozie jest bardziej łagodny. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych dorosłych wykazano, że niedobór powyższej witaminy prowadzi do wtórnej nadczynności przytarczyc, powodującej osteomalację. U chorych dorosłych stwierdza się również patologicznie wysokie poziomy PTH (parathormonu) oraz zmniejszoną liczbę osteoblastów w biopsji kości, co może wskazywać na zaburzenia w procesie mineralizacji [5].

U dzieci z mukowiscydozą, u których stwierdzano stężenia witaminy D poniżej 20 ng/ml, częstość zaostrzeń płucnych była trzykrotnie większa10. Podobnie, u chorych po przeszczepieniu płuc z obniżonymi poziomami powyższej witaminy częściej obserwowano ostre odrzucanie przeszczepu lub infekcje. Śmiertelność pacjentów, którzy mieli niedobór witaminy D przez 1 rok od momentu przeszczepienia płuc, była większa w porównaniu z chorymi, którzy w tym okresie utrzymywali jej prawidłowe zasoby ustrojowe [7]. Ponadto udokumentowano, że niedobór witaminy D u chorych na mukowiscydozę może odgrywać również istotną rolę w patogenezie cukrzycy [12].

W oparciu o dostępne dane literaturowe wykazano również, że niedobór witaminy D ma znaczenie w patogenezie chorób autoimmunologicznych, sercowonaczyniowych, neurodegeneracyjnych oraz nowotworowych, brak jest natomiast jakichkolwiek danych na ten temat w odniesieniu do mukowiscydozy [5], [14].

Zasoby ustrojowe witaminy D chorych na mukowiscydozę należy oceniać raz w roku, najlepiej pod koniec zimy, na podstawie pomiaru stężenia 25(OH)D3. Prawidłowe jej stężenie w okresie zimowym pozwala wnioskować, że taki stan utrzyma się przez najbliższy rok, zakładając, że będzie kontynuowany dotychczasowy schemat suplementacji15. Zalecenia suplementacyjne witaminy D u chorych na mukowiscydozę przedstawia tabela 1. Według Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy sugerowane wstępne dawki dla niemowląt oraz dzieci powyżej 1 r.ż. wynoszą odpowiednio 400 j.m./dobę oraz 400–800 j.m./dobę16. Z  doświadczeń własnych wynika, że mogą one wymagać istotnego zwiększenia. Za optymalne stężenie witaminy 25(OH)D3 uznaje się 75–150 nmol/l (30-60 ng/ml). Natomiast poziom do 250 nmol/l (100 ng/ml) jest uważany za prawdopodobnie bezpieczny5.

Grupa wiekowaDawka witaminy D3/dobę
Od urodzenia do 1 r.ż.400–500 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 na poziomie co najmniej 20 ng/ml (≥50 nmol/l), ale <30 ng /ml (<75 nmol/l)800–1000 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 <20 ng/ml (<50 nmol/l)Max. 2000 j.m.
Od 1 r.ż. do 10 r.ż.800–1000 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 na poziomie co najmniej 20 ng/ml (≥50 nmol/l), ale <30 ng/ml (<75 nmol/l)1600–3000 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 <20 ng/ml (<50 nmol/l)Max. 4000 j.m.
Powyżej 10 r.ż.800–2000 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 na poziomie co najmniej 20 ng/ml (≥50 nmol/l), ale <30 ng/ml (<75 nmol/l)1600–6000 j.m.
– w przypadku stężeń 25(OH)D3 <20 ng/ml (<50 nmol/l)Max. 10 000 j.m.

Nie ulega wątpliwości, że działanie witaminy D jest wielokierunkowe, a  utrzymanie jej prawidłowych zasobów ustrojowych niezwykle ważne. U chorych na mukowiscydozę, którzy są szczególnie narażeni na występowanie niedoborów powyższej witaminy, zaleca się suplementację zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami. Ponadto istotne jest monitorowanie jej zasobów ustrojowych poprzez ocenę stężenia 25(OH)D3, co pozwala z jednej strony zapobiegać niepożądanym skutkom jej niedoboru, a z drugiej objawom hiperwitaminozy [5]. Chociaż toksyczne działanie witaminy D obserwuje się rzadko, a  objawy są niespecyficzne (brak apetytu, nudności, wymioty, utrata masy ciała, zaparcia, osłabienie, zaburzenia rytmu serca) [2], należy brać to pod uwagę, zwiększając dawki suplementacyjne pacjentom z mukowiscydozą.

Bibliografia

  1. Antczak M., Głąbiński A. Aktualne poglądy na temat roli witaminy D w patogenezie stwardnienia rozsianego. Aktualn Neurol, 2013, 13 (1),
    s. 24–30.
  2. Ferguson J.H., Chang A.B. Vitamin D supplementation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev, 2014 May 14;5:CD007298. doi: 10.1002/14651858. CD007298.pub4.
  3. Gilbert C.R., Arum S.M., Smith C.M. Vitamin D deficiency and chronic lung disease. Can Resp J, 2009, 16 (3), s. 75–80.
  4. Green D., Carson K., Leonard A., Davis J.E., Rosenstein B.,  Zeitlin P. et al. Current treatment recommendations for correcting vitamin D deficiency in pediatric patients are inadequate. J Pediatr, 2008, 153 (4), s. 554–559.
  5. Hall W.B., Sparks A.A., Aris R.M. Vita-min D deficiency in cystic fibrosis. Int J Endocrinol, 2010, 2010:218691. doi: 10.1155/2010/218691.
  6. Lin-Yan W., Yan-Qiong Z., Meng-Di Ch., Chang-Bai L., Jiang-Feng W. Relationship of structure and function of DNA-Binding Domain in vitamin D receptor. Molecules, 2015, 20 (7),
    s. 12389–12399.
  7. Lowery E.M., Bemiss B., Cascino T., Durazo-Arvizu R.A., Forsythe S.M., Alex C. et al. Low vitamin D levels are associated with increased rejection and infections after lung transplantation. J Heart Lung Transplant, 2012, 31 (7), s. 700–707.
  8. Lucas R.M., Goman S., Geldenhuys S., Hart P.H. Vitamin D and immunity. F1000Prime Rep 2014 Dec 1;6:118. doi: 10.12703/P6-118. eCollection 2014.
  9. Mabey T., Honsawek S. Role of vitamin D in osteoarthritis: molecular, cellular and clinical perspectives. Int J Endocrinol, 2015; 2015: 383918. doi: 10.1155 /2015/383918.
  10. McCauley T.W., Laguna T.A., Regelmann W.E., Moran A., Polgreen L.E. Vitamin D deficiency is associated with pulmonary exacerbations in children with cystic fibrosis. Ann Am Thorac Soc, 2014, 11 (2), s. 198–204.
  11. Napiórkowska L., Franek E. Rola oznaczania witaminy D w praktyce klinicznej. Choroby Serca i Naczyń 2009, 6 (4), s. 203–210.
  12. Pincikova  T.,  Nilsson K.,  Moen I.E.,  Fluge G.,  Hollsing A.,  Knudsen P.K.  et al.  Scandinavian Cystic Fibrosis Study Consortium (SCFSC). Vitamin D deficiency  as a  risk factor for cystic fibrosis-related diabetes in the Scandinavian Cystic Fibrosis Nutritional Study. Diabetologia,   2011, 54 (12), s. 3007–3015.
  13. Sermet-Gaudelus I., Bianchi M.L., Garabedian M., Aris R.M., Morton A., Hardin D.S. et al. Europen cystic fibrosis bone mineralization guidelines. J Cyst Fibros, 2011, 10 (suppl 2),
    s. 16–23.
  14. Simoneau T., Bazzaz O., Sawicki G.S., Gordon C. Vitamin D status in children with cystic fibrosis. Associations with inflammation and bacterial colonization. Ann Am Thorac Soc, 2014, 11 (2), 205–210.
  15. Tangpricha V., Kelly A., Stephenson A., Maguiness K., Enders J., Robinson K.A. et al., Cystic Fibrosis Foundation Vitamin D Evidence-Based Review Committee. An update on the screening, diagnosis, management, and treatment of vitamin D deficiency in individuals with cystic fibrosis: Evidence-based recommendations from the Cystic Fibrosis Foundation. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97 (4), s. 1082–1093.
  16. Walkowiak J., Pogorzelski A., Sands D., Skorupa W., Milanowski A., Nowakowska
    A. et al. Zasady rozpoznawania i leczenia mukowiscydozy. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Mukowiscydozy 2009 Poznań–Warszawa–Rzeszów. Stand Med, 2009, 6, s. 352–378.
  17. Wang T.T., Tavera-Mendoza L.E., Laperriere D., Libby E.,  MacLeod N.B.,  Nagai Y. et al. Largescale in silico and microarray-based identification of direct 1,25-dihydroxyvitamin D3 target genes. Mol Endocrinol, 2005, 19 (11), s. 2685–2695.