Zakażenia grzybicze układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę

Aspergillus fumigatus pod mikroskopem
Aspergillus fumigatus (fot. CDC, źródło https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Conidia_phialoconidia_of_Aspergillus_fumigatus_PHIL_300_lores.jpg)

Zakażenia grzybicze wywołujące u człowieka choroby układu oddechowego spowodowane są przez drożdżaki i grzyby drożdżopochodne oraz pleśnie. Do pierwszej grupy oprócz grzybów z rodzaju Candida należy Cryptoccocus oraz Trichophyton, do drugiej grzyby z rodzaju Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium, Cladosporium, Alternaria.

Najczęściej spotykanym grzybem z gatunku drożdżaków jest Candida albicans. Działanie chorobotwórcze związane jest również z innymi gatunkami tego grzyba – Candida: glabrata, krusei, parapsilosis, tropicalis. Candida albicans bytuje w naturze na błonach śluzowych przewodu pokarmowego, układu moczowopłciowego, skórze. Grzyb ten występuje w dwóch postaciach – okrągłych komórek (blastospor) oraz wydłużonych nitkowatych strzępek. Może on powodować infekcje błon śluzowych oraz zmiany rozsiane, a  dzięki działaniu enzymów może poprzez proteolizę wnikać w głąb tkanek. Cechuje się zdolnością przylegania do komórek nabłonka i, co ważne, również sztucznych polimerów. Wytwarza enzymy rozkładające białko, tłuszcze. Na zmienność jego rozwoju wpływa środowisko. Oprócz wymienionych enzymów determinujących jego zjadliwość wydziela endotoksynę, która wspomaga proces zapalny. Wykazano, że nosicielstwo drożdżaków u ludzi zdrowych wynosi od 25 do 50%. U  osób z zaburzeniami odporności organizmu wzmożony rozwój drożdżaków może spowodować objawy choroby, w tym układu oddechowego. Najczęściej do kandydozy dochodzi po aspiracji tych grzybów z jamy ustnej, gdzie saprofitują. Dlatego też istotne znaczenie w zapobieganiu kandydozy ma utrzymanie higieny jamy ustnej.

Do grzybów pleśniowych należą Aspergillus, Penicillium, Mucor, Absidia, Rhizopus, Fusarium, Cladosporium, Alternaria. Powszechnie występujący gatunkiem jest kropidlak (Aspergillus). Zarodniki grzyba spotykane są w otaczającym nas powietrzu. Pleśń grzyba rozwija się na odpadach organicznych, zawilgoconych tynkach, glebie, w tym glebie roślin doniczkowych. Zarodniki powszechnie spotykane są w kurzu. Źródłem zakażenia nim mogą być zanieczyszczone przewody wentylacyjne, klimatyzacyjne, wykładziny podłogowe. Sprzyjają zakażeniom prace remontowo-budowlane, w czasie których rozsiewane są zarodniki. Źródłem zakażenia mogą być cewniki, sprzęt medyczny, w tym inhalatory i nawilżacze. Szczególnie niebezpieczna może być obecność grzyba w systemach wentylacyjnych budynków. Jego właściwości chorobotwórcze związane są ze zdolnością do wzrostu w temperaturze 37 stopni Celsjusza oraz produkcji licznych zarodników, wielkości 2–3 mm, co znacznie ułatwia im możliwość przenikania do pęcherzyków płucnych. Zarodniki produkowane przez Aspergillus fumigatus należą do silnych  alergenów. Grzyb ten wywołuje zachorowania głównie u osób predysponowanych, z przewlekłymi chorobami układu oddechowego (rozstrzenie oskrzeli i zmiany marskie) oraz u osób z upośledzeniem odporności w wyniku stosowania cytostatyków czy dużych dawek kortykosteroidów, lub też u osób z AIDS. Choroby wywołane przez grzyba Aspergillus mogą przebiegać w postaci zapalenia płuc, alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej. Do zakażenia dochodzi w wyniku wdychania zarodników grzyba. Jego toksyny hamują aktywność obronną makrofagów, a wydzielane przez niego enzymy ułatwiają kolonizację tkanek.

W diagnostyce mikologicznej kandydozy stosuje się ocenę mikroskopową pobranych materiałów, specjalne pożywki, testy biochemiczne, serologiczne, metody biologii molekularnej. W przypadku zakażeń wywołanych przez kropidlaka poza oceną preparatów bezpośrednich, hoduje się go na specjalnych pożywkach, wykonuje testy serologiczne, wykorzystuje się techniki molekularne PCR 1.

Występowanie w przebiegu mukowiscydozy zmian mutacyjnych w białku CFTR, a co za tym idzie zmian w stężeniach chlorków w płynie pokrywającym nabłonek oskrzeli, zwiększenie gęstości śluzu, zaburzenia funkcji oczyszczania drzewa oskrzelowego i zwiększenie przylegania patogenów do komórek nabłonka, zaburzenia funkcji neutrofili, makrofagów sprzyjają infekcjom grzybiczym w tej chorobie. Zakażeniom tym sprzyja również długotrwałe leczenie antybiotykami, leczenie glikokortyko-steroidami i występowanie cukrzycy.

Candida albicans pod mikroskopem
Candida albicans wyhodowany na pożywce (fot. CDC/Dr. William Kaplan,
źródło https://commons.wikimedia.org/wiki/File-:Candida_albicans_PHIL_3192_lores.jpg)

U 59% chorych na mukowiscydozę stwierdza się przeciwciała dla alergenów zarodników grzybów pleśniowych, głównie Aspergillus fumigatus. Badania polskie wykazały w 217 materiałach pozyskanych od 42 chorych występowanie grzybów drożdżopodobnych u 68% chorych i 32% chorych grzybów pleśniowych, wśród których dominował wspomniany Aspergillus fumigatus. Aspergiloza dotyczy głównie chorych dorosłych, rzadziej dzieci do 12 r.ż. Inne badania wykazały występowanie grzybów z gatunku Aspergillus u 62,4% chorych (głównie Aspergillus fumigatus), Scedosporium sp. u 2,1%, Trichosporon sp. u 2,3%, a  grzybów drożdżakowych u 28,5% chorych. W latach 1997–2007 stwierdzono istotny, systematyczny, z roku na rok większy wzrost wykrywania tych grzybów w materiałach z układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę. Wpływ na utrzymywanie się grzybicy miał wiek, stosowanie doustnych glikokortykosteroidów oraz stosowanie antybiotyków w postaci inhalacyjnej i przewlekle doustnej.

W zakresie układu oddechowego grzybica kropidlakowa u chorych na mukowiscydozę może występować w postaci inwazyjnej, przewlekłej postaci martwiczej oraz postaci alergicznej oskrzelowo-płucnej. W cytowanym powyżej materiale do rozwoju tej postaci choroby dochodzi u 5–15 % chorych. Cechuje się ona podwyższonymi wartościami IgE w surowicy krwi chorych.

U  chorych na mukowiscydozę może dojść do trzech sytuacji zakażeniem grzybem kropidlakowym w postaci: kolonizacji drzewa oskrzelowego, miejscowych infekcji bez charakteru alergicznego i alergicznej aspergilozy oskrzelowo-płucnej. Kolonizacja drzewa oskrzelowego dotyczy 10–57% chorych. Wzrasta ona z wiekiem chorych i pogorszeniem funkcji płuc (dorośli 33,5% vs dzieci 17,1%). Należy podkreślić, że postać ta spotykana jest już u dzieci 4-letnich. Wykrycie grzyba 2 razy w roku w plwocinie istotnie wpływa na redukcję pojemności wydechowej pierwszosekundowej (FEV1). Zaostrzenia wymagają hospitalizacji. U  dzieci chorych z kolonizacją w stosunku do dzieci bez niej stwierdzono w plwocinie istotnie zwiększoną liczbę neutrofili, stężenie wolnej elastazy neutrofilowej i IL8 – co oznacza większe zaawansowanie choroby. Kropidlakowe zapalenie oskrzeli rozpoznaje się u chorych, u których nie uzyskuje się odpowiedzi na leczenie antybiotykiem, a w plwocinie stwierdza się grzyba. Chorzy ci mają produktywny kaszel z odkrztuszaniem lepkiej, ciągnącej plwociny, duszność, krwioplucia. Dobry efekt daje leczenie przeciwgrzybicze.

Aspergiloza oskrzelowo-płucna występuje u ok. 2–25% chorych (np. <1% w Serbii do 18,6% w Szwajcarii). Klinicznie manifestuje się zaostrzeniami choroby ze świstami. Stwierdza się dodatnie przeciwciała przeciw kropidlakowi, zmiany radiologiczne w postaci rozstrzeni oskrzeli, włóknienia płuc. Ryzyko wystąpienia narasta z wiekiem, pogorszeniem funkcji płuc, przewlekłymi infekcjami. W leczeniu tej postaci stosuje się doustny prednizolon, przy zagrożeniu życia – itrakonazol, worykonazol lub posakonazol oraz terapie anty IgE (omalizumab), a także podawanie w nebulizacji amfoterycyny B.

W kandydozie obecność grzyba związana jest z redukcją FEV1, częstszymi zaostrzeniami choroby i szybszym spadkiem FEV1. Kolonizacja dotyczy 49% chorych i związana jest z osteopenią, niewydolnością trzustki i kolonizacją przez pałeczkę ropy błękitnej i kropidlaka.

W leczeniu grzybic z rodzaju Candida stosuje się flucytozynę, echinokandyny, azole, amfoterycynę B i miejscowo nystatynę.

W leczeniu grzybicy kropidlakowej: itrakonazol, worykonazol, posakonazol, amfoterycynę B, funginy.

Zbadano 170 różnorodnych urządzeń inhalacyjnych, którymi posługiwali się chorzy na mukowiscydozę. W 57,7% z nich wykryto grzyby, w tym najczęściej  Aspergillus fumigatus, potem Penicillium, rzadko Candida. Nie wykazano różnicy między urządzeniami w zakresie ich kolonizacji przez grzyby i nie stwierdzono korelacji między skażeniem urządzenia a  wynikiem badania mikologicznego plwociny chorego. Należy zwrócić uwagę na poprawę edukacji chorych w za-kresie czyszczenia nebulizatorów.

W podsumowaniu należy stwierdzić, że:

  • Zakażenia grzybicze są częstym zjawiskiem u chorych na mukowiscydozę.
  • Mają one istotny wpływ na prze-bieg choroby.
  • Badania mikrobiologiczne plwoci-ny u chorych na mukowiscydozę powinny uwzględniać badania w kierunku grzybów.

Bibliografia

  1. Casciaro R., Naselli A., Cresta F. i wsp. Role of nebulized amphotericin B in the management of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: Case report and review of literature.
    J. Chemother, 2015 Oct; 27 (5), s. 307–311.
  2. Garczewska B., Jarzynka S., Kus J. i wsp. Zakażenia grzybicze u chorych na mukowiscydozę –wyniki badania jednoośrodkowego. Pneumonologia i alerg, Pol supl. IV, 2016.
  3. King J., Brunel S.F., Warris A. Aspergillus infections in cystic fibrosis, J Infect, 2016 Jul 5; 72,
    s. 50–55.
  4. Middleton P.G., Chen S.C., Meyer W. Fungal infections and treatment in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2013 Nov; 19 (6), s. 670–675.
  5. Patogeny zakażeń szpitalnych. Red. Danuta Dzierzanowska, wyd. Alfa medica Press, 2007.
  6. Peckham D., Williams K., Wynne S. i wsp. Fungal contamination of nebuliser devices used by people with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2016 Jan; 15 (1), s. 74–77.
  7. Sudfeld C.R., Dasenbrook E.C., Merz W.G. i wsp. Prevalence and risk factors for recovery of filamentous fungi in individuals with cystic fibrosis. J Cyst Fibros, 2010 Mar; 9 (2), s. 110–116.

Przypisy

  1. PCR – skrót z jęz. angielskiego: polymerase chain reaction, w tłumaczeniu: reakcja łańcuchowej polimerazy. Reakcja PCR jest techniką, przy użyciu której możemy powielić dowolny fragment DNA o długości od kilku do kilkuset tysięcy nukleotydów (DNA – kwas deoksyrybonukleinowy to materiał genetyczny, a  nukleotydy to „cegiełki”, z których jest zbudowany). Metoda bardzo czuła, pozwalająca wykryć niewielkie ilości szukanego materiału genetycznego w badanej próbce. Potrafi wykryć patogen we wczesnej fazie zakażenia. Więcej na ten temat można znaleźć https://pl.wikipedia. org/wiki/Reakcja_%C5%82a%C5%84cuchowa_polimerazy, http://www.e-biotechnologia.pl/Artykuly/pcr (przyp. red.).Przypis 1