Zakażenie HCV w Polsce

Wirus zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) został zidentyfikowany po raz pierwszy w roku 1989. Według danych Światowej Organizacji Zdrowia zakażenie HCV dotyczy aktualnie 71 milionów ludzi na świecie. Około 3,2 miliona osób zakażonych żyje w krajach Unii Europejskiej, z czego 200 tysięcy to Polacy 1. Tylko w roku 2016 do Państwowego Zakładu Higieny wpłynęło 4277 zgłoszeń o wykryciu zakażenia HCV i liczba ta z roku na rok jest coraz większa, czyniąc infekcję HCV najczęstszym zakażeniem hepatotropowym w Polsce. Wiadomo jednak, że faktyczna liczba zakażonych jest istotnie wyższa niż wskazują na to raporty, a większość osób jest nieświadoma postępującej choroby.

Do zakażenia HCV może dojść bezpośrednio w wyniku przetoczenia krwi osoby zakażonej lub pośrednio poprzez przedmioty zanieczyszczone krwią. Warunkiem przeniesienia wirusa na inną osobę jest naruszenie ciągłości jej skóry lub błony śluzowej. Prawdopodobnie do zakażenia najczęściej dochodzi podczas zabiegów medycznych i niemedycznych związanych z naruszeniem ciągłości tkanek, o ile nie są przestrzegane odpowiednie procedury, podczas wstrzykiwania dożylnych środków odurzających, a  także w trakcie zabiegów kosmetycznych wykonywanych z użyciem niesterylnych narzędzi. Ryzyko przeniesienia zakażenia drogą kontaktów seksualnych jest oceniane jako znikome. HCV może natomiast przenosić się z matki na dziecko w czasie ciąży i porodu, ale nie przenosi się w trakcie karmienia piersią.

Przyczyną niskiej rozpoznawalności zakażenia HCV jest skąpoobjawowy lub bezobjawowy przebieg ostrej fazy zakażenia. Choroba rzadko, bo w 20–30%, manifestuje się ewidentnymi objawami (np. żółtaczką), będącymi sygnałem do pogłębienia diagnostyki w kierunku zakażeń wirusami hepatotropowymi. Po przebyciu ostrej fazy infekcji, u zdecydowanej większości chorych rozwija się przewlekłe zakażenie. Dane dotyczące odsetka osób, u których dochodzi do spontanicznej eliminacji HCV, są dość rozbieżne i wahają się w granicach od 14 do 46%. Choroba przez wiele lat nie daje niepokojących objawów, ponieważ najczęściej w stadium przewlekłej infekcji obserwuje się co najwyżej bardzo nieswoiste i słabo wyrażone objawy. Niestety, toczący się proces zapalny powoduje postępujące uszkodzenie hepatocytów, skutkujące włóknieniem wątroby, a w konsekwencji całkowitą przebudową marską narządu. Ma to miejsce w 10–20% przypadków, średnio po 20 latach trwania choroby.

Niekiedy zakażenie HCV objawia się poprzez manifestacje pozawątrobowe, takie jak: kłębuszkowe zapalenie nerek, krioglobulinemia, liszaj płaski, porfiria skórna i wiele innych, których wystąpienie powinno skłaniać do pogłębienia diagnostyki w kierunku zakażenia HCV. Jednak w wielu przypadkach, o ile rozpoznanie choroby nie nastąpi w wyniku przypadkowego wykrycia wykładników zakażenia HCV, dopiero pojawienie się objawów marskości wątroby takich jak żółtaczka, wodobrzusze, obrzęki obwodowe, encefalopatia czy krwawienie z przewodu pokarmowego prowadzi do wykrycia wirusa. Niestety, często w tej fazie choroby jedyną możliwością terapii pozostaje przeszczepienie wątroby. Jednak najpoważniejszym i najgorzej rokującym następstwem zakażenia HCV jest rak wątrobowo-komórkowy (hepatocellular carcinoma – HCC), którego zbyt późne rozpoznanie często uniemożliwia jakąkolwiek terapię. Wiadomo, że zakażenie HCV odpowiada za 31% przypadków raka pierwotnego wątroby, a rozwija się on rocznie u do 4% osób z marskością wątroby wywołaną przez HCV.

Podstawową metodą diagnostyczną umożliwiającą zidentyfikowanie osób potencjalnie zakażonych HCV jest cechujące się dużą czułością badanie serologiczne wykrywające przeciwciała any-HCV. Dwukrotne wykonanie testu i uzyskanie dodatniego lub nawet wątpliwego wyniku wskazuje na kontakt z wirusem w przeszłości, który nie musi oznaczać aktywnego zakażenia. Jednak wykrycie przeciwciał anty-HCV jest wskazaniem do pogłębienia diagnostyki o ocenę obecności HCV- RNA w surowicy krwi. Istotne jest, że ile HCV-RNA wykrywa się już po 1–3 tygodniach od zakażenia, to przeciwciała anty-HCV pojawiają się w krwi obwodowej dopiero po 4–10 tygodniach. Należy jednak pamiętać, że w rzadkich przypadkach przeciwciała mogą być niewykrywalne i wówczas podstawą rozpoznania jest wykrycie HCV-RNA. Potwierdzenie obecności materiału genetycznego wirusa we krwi po upływie co najmniej 6 miesięcy od pierwszego rozpoznania lub podejrzenia zakażenia (wykrycia anty-HCV) uprawnia do przeprowadzenia kwalifikacji do leczenia przeciwwirusowego. Obejmuje ona ocenę stopnia zaawansowania choroby wątroby (obraz histologiczny w biopsji lub sztywność tkanki w elastografii) oraz na określeniu genotypu HCV. Według opublikowanych w roku 2016 wyników ogólnopolskiego badania EpiTer-1, na przestrzeni ostatnich lat obserwuje się w Polsce wzrost liczby przypadków zakażeń genotypem 1b HCV (aktualnie prawie 85%), z towarzyszącym zmniejszaniem odsetka infekcji genotypami 3 i 4, z dość znacznym zróżnicowaniem regionalnym 2.

Do chwili obecnej nie opracowano szczepionki zapobiegającej zakażeniom wirusem HCV, co jest głównie związane ze znaczną różnorodnością antygenową wirusa. Natomiast dzięki właściwości HCV, jaką jest brak integracji wirusowego RNA z materiałem genetycznym gospodarza, możliwe jest skuteczne leczenie zakażenia, które prowadzi do całkowitej eliminacji wirusa z organizmu. Terapia przeciwwirusowa ma na celu przede wszystkim zatrzymanie lub cofnięcie się zmian histologicznych w wątrobie, a  zwłaszcza włóknienia. Wiadomo, że eliminacja HCV istotnie zmniejsza śmiertelność związaną z zakażeniem, głównie poprzez znaczące ograniczenie ryzyka niewydolności wątroby związanej z marskością oraz rozwoju HCC.

Do roku 2013 wszystkie schematy terapeutyczne były oparte na interferonie pegylowanym α (PegIFNα) i rybawirynie (RBV), a  skuteczność leczenia zakażenia HCV wynosiła około 40% w zakażeniach genotypem 1 i 4 i około 70% w przypadku genotypów 2 i 3. Ponadto leczenie trwało najczęściej prawie rok i było obarczone dużym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych, które niejednokrotnie prowadziły do przerwania terapii. Poznanie cyklu replikacyjnego wirusa pozwoliło na opracowanie nowych grup leków, które w sposób bezpośredni hamowały replikację HCV. W 2013 r. pojawiły się w Polsce pierwsze leki o bezpośrednim działaniu przeciwwirusowym (direct acting antivirals – DAA) – inhibitory proteazy – boceprewir i telaprewir, które jednak w Polsce mogły być stosowane wyłącznie w wąskiej grupie pacjentów z marskością wątroby, zakażonych genotypem 1. Stosowane w połączeniu z PegIFNα i RBV poprawiały nieco skuteczność, ale, niestety, nie skracały w sposób istotny czasu leczenia i zwiększały częstość występowania działań niepożądanych, które zwłaszcza u chorych z marskością (a  tych dotyczyła refundacja w Polsce) często uniemożliwiały terapię. Ponadto leki te były w dalszym ciągu nieskuteczne u zakażonych innymi genotypami, a skuteczność u chorych z niepowodzeniem wcześniejszej terapii była bardzo niska.

Rejestracja w roku 2014 leków DAA nowej generacji, które stały się dostępne w Polsce już w 2015 r., pozwoliła na stosowanie terapii skojarzonych, eliminując jednocześnie u większości chorych konieczność stosowania interferonu. Terapie bezinterferonowe oparte na lekach takich jak: symeprewir, sofosbuwir, daklataswir, jak również preparatach złożonych: sofosbuwir z ledipaswirem, ombitaswir/paritaprewir z rytonawirem i dazabuwirem, czy też grazoprewir z elbazwirem spowodowały wzrost skuteczności leczenia do blisko 100%, zwłaszcza u zakażonych dominującym w Polsce genotypem 1b. Co ważniejsze, tak wysoka skuteczność jest niezależna od stopnia włóknienia wątroby, wcześniejszej odpowiedzi na leczenie czy uwarunkowań osobniczych 3. Ponadto leki te charakteryzuje doskonały profil bezpieczeństwa zbliżony do placebo, a  czas trwania terapii, nieprzekraczający 12 tygodni u sporej części chorych, może zostać skrócony nawet do 8 tygodni 4. Interesujący jest również fakt, że dotychczas nie zarejestrowano żadnych bezwzględnych przeciwwskazań do terapii z użyciem dostępnych DAA. Zwraca się jednak uwagę na ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy DAA a  innymi lekami wpływającymi na cytochrom P450 3A (CYP3A) lub glikoproteinę P (P-gp), co może powodować konieczność zmiany dawki leku lub ograniczenie stosowania leków DAA u określonych pacjentów. Doświadczenia związane z leczeniem zakażeń HBV i HIV wskazują również na możliwość selekcji szczepów HCV o obniżonej wrażliwości na leki. Jednak przyjmuje się, że ze względu na wyjątkową szybkość działania i wysoką barierę genetyczną może to stanowić zagrożenie tylko w sporadycznych przypadkach. W celu zminimalizowania ryzyka selekcji szczepów opornych przyjęto powszechnie akceptowaną zasadę o niestosowaniu leków DAA w monoterapii.

Z punktu widzenia pacjentów najważniejszą informacją jest to, że począwszy od połowy 2015 r. terapie bezinterferonowe są w Polsce refundowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia, a  środki finansowe na to przeznaczone przy obniżających się cenach leków pozwalają wierzyć w możliwość wyleczenia do końca 2018 r. wszystkich zdiagnozowanych osób zakażonych HCV. Jednak wysoce skuteczna i dostępna terapia nie rozwiązuje problemu HCV w Polsce, gdyż blisko 80% osób zakażonych nie wie o infekcji. Zgodnie z wynikami badań Polskiej Grupy Ekspertów HCV, a  także projektem Narodowego Programu Eliminacji HCV, badania przesiewowe w kierunku przeciwciał anty-HCV powinny być wykonywane u osób, którym przetoczono krew przed rokiem 1992, używających aktualnie lub w przeszłości dożylnych środków odurzających, hospitalizowanych więcej niż 3 razy w życiu, po pobycie w placówkach karnych, zgłaszających się do punktów anonimowego testowania w kierunku zakażenia HIV, ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz, a  także u wszystkich, u których podejrzewa się chorobę wątroby5. Osoby, u których wykryte zostaną przeciwciała anty-HCV, wymagają pogłębienia diagnostyki i przeprowadzenia procedur kwalifikujących do leczenia wymaganych przez NFZ w poradniach chorób zakaźnych lub innych ośrodkach wyspecjalizowanych w diagnostyce i terapii wirusowych zapaleń wątroby.

Bibliografia

1. Flisiak R., Halota W., Horban A. i wsp. Prevalence and risk factors of HCV infection in Poland. European Journal of Gastroenteroly and Hepatology 2011; 23, 12: 1213–1217.
2. Flisiak R., Pogorzelska J., Berak H. i wsp. Prevalence of HCV genotypes in Poland – the EpiTer study. Clinical and Experimental Hepatology 2016; 2, 4: 144–148.
3. Flisiak R., Pogorzelska J., Berak H. i wsp. Efficacy of HCV treatment in Poland at the turn of the interferon era – the EpiTer study. Clinical and Experimental Hepatology 2016; 2, 4: 138–143.
4. Halota W., Flisiak R., Juszczyk J. i wsp. Recommendations for the treatment of hepatitis C in 2017. Clinical and Experimental Hepatology 2016; 3, 2: 47–55.